該文章來自NEJM期刊薈萃（NEJM Journal Watch）

ASCO 2019 Report—Lung Cancer

ASCO 2019報(bào)告——肺癌

Anne S. Tsao, MD

非小細(xì)胞和小細(xì)胞肺癌患者新療法的要點(diǎn)。

在今年5月31日至6月4日于芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology）會議（ASCO 2019）上，研究者討論了腫瘤研究中的最新發(fā)現(xiàn)。《NEJM腫瘤學(xué)與血液學(xué)期刊薈萃》（NEJM Journal Watch Oncology and Hematology）編輯在現(xiàn)場報(bào)道了會議重點(diǎn)議題。副編輯Anne S. Tsao，MD在本文中總結(jié)了關(guān)于非小細(xì)胞和小細(xì)胞肺癌患者新療法的重要演講。所有會議摘要均可在ASCO會議文庫閱讀。

轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的維持治療

對于轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，臨床規(guī)范是給予培美曲塞維持治療。但目前尚不知曉對于接受三聯(lián)治療的患者，我們應(yīng)給予單藥還是二聯(lián)維持治療。為了解決這個問題，Ramalingam及其同事開展了3期ECOG-ACRIN 5508試驗(yàn)（摘要9002），本試驗(yàn)納入了1,516例最初接受卡鉑、紫杉醇和貝伐珠單抗三聯(lián)治療的非鱗狀NSCLC患者。之后研究者以1∶1∶1的比例將未發(fā)生進(jìn)展的患者隨機(jī)分組，分別接受貝伐珠單抗、培美曲塞或聯(lián)合兩種藥物的維持治療。

中位隨訪50.6個月時，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療組的無進(jìn)展生存期（PFS）超過貝伐珠單抗單藥維持治療組（7.5個月 vs. 4.2個月；P＜0.001），聯(lián)合維持治療組的PFS有超過培美曲塞單藥維持治療組的趨勢（7.5個月 vs. 5.1個月；P=0.06）。然而，聯(lián)合維持治療組與貝伐珠單抗維持治療組的總生存期（OS；主要終點(diǎn)）相似（分別為16.4個月和14.4個月），聯(lián)合維持治療組與培美曲塞維持治療組的總生存期也相似（分別為16.4個月和15.9個月）。

ECOG-ACRIN 5508表明，在接受卡鉑、紫杉醇和貝伐珠單抗三聯(lián)治療的患者中，與培美曲塞或貝伐珠單抗單藥維持治療相比，培美曲塞和貝伐珠單抗二聯(lián)維持治療未改善OS。對于這些適合接受維持治療的患者，建議其繼續(xù)接受貝伐珠單抗維持治療，或轉(zhuǎn)為培美曲塞維持治療。盡管這是一項(xiàng)確定性試驗(yàn)，但目前其適用性有限，因?yàn)榇蠖鄶?shù)非鱗狀NSCLC患者正在接受一線免疫治療或化療聯(lián)合免疫治療。對于不適合免疫治療的非鱗狀NSCLC患者，這項(xiàng)研究可能為其治療提供指導(dǎo)。

帕博利珠單抗用于經(jīng)治和未經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者 

Garon及其同事更新了1b期KEYNOTE-001試驗(yàn)的OS結(jié)果（摘要LBA9015），此項(xiàng)試驗(yàn)將帕博利珠單抗用于陽性PD-L1 IHC表達(dá)≥1%的550例轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，其中包括449例經(jīng)治患者。

經(jīng)治患者的5年OS率為15.5%，未經(jīng)治患者為23.2%。在PD-L1 IHC≥50%的患者中，經(jīng)治患者的5年OS率為25%，未經(jīng)治患者為29.6%。經(jīng)治患者的免疫RECIST緩解率為23%，未經(jīng)治患者為42%。

KEYNOTE-001的這一5年更新為轉(zhuǎn)移性NSCLC患者帶來了希望，因?yàn)榧韧?年OS率不到5%。長期安全性數(shù)據(jù)顯示，免疫相關(guān)毒性的發(fā)生率與3年更新報(bào)道中的17%無差異，這提示長期接受免疫檢查點(diǎn)抑制治療并未出現(xiàn)有害的累積毒性。目前有多項(xiàng)試驗(yàn)正在探討將不同持續(xù)時間的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療用于轉(zhuǎn)移性NSCLC。

可切除的早期NSCLC的新輔助免疫治療 

盡管轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咧委煼桨?，但目前仍不知曉對于可切除的早期NSCLC而言，在治療中加用免疫治療是否有益。Provencio及其同事報(bào)道了2期NADIM試驗(yàn)的結(jié)果（摘要8509），該試驗(yàn)納入了接受納武利尤單抗、紫杉醇和卡鉑新輔助治療的41例可切除的ⅢA期NSCLC患者。患者在切除術(shù)（90%接受肺葉切除術(shù)，10%接受全肺切除術(shù)）接受了1年納武利尤單抗輔助治療。

83%的患者達(dá)到病理學(xué)明顯緩解，71%達(dá)到病理學(xué)完全緩解。90%患者的肺癌分期下降。根據(jù)RECIST所做的影像學(xué)評估顯示，71%達(dá)到部分緩解，7%達(dá)到完全緩解。

這項(xiàng)研究之所以重要，有三個主要原因。首先，不論采用病理學(xué)還是影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，患者接受新輔助化療聯(lián)合免疫治療后的緩解率均非常高，如此高的緩解率在早期NSCLC患者中前所未有，此外肺癌分期下降的患者比例也很高，這一點(diǎn)非常有前景。其次，此項(xiàng)試驗(yàn)表明新輔助化療聯(lián)合免疫治療未誘發(fā)毒性，也不妨礙患者接受切除術(shù)。第三，因?yàn)檫@是一項(xiàng)在全西班牙開展的多中心研究，因此表明這一治療策略可行，并且可以在社區(qū)實(shí)施。關(guān)于卡鉑、紫杉醇和納武利尤單抗新輔助治療的NADIM試驗(yàn)可能預(yù)示著可切除的早期NSCLC將發(fā)生治療模式轉(zhuǎn)變。然而，疾病緩解的這些早期指標(biāo)可否轉(zhuǎn)化為生存獲益仍有待觀察。明年應(yīng)該會報(bào)道更多的生存結(jié)局。我們希望這些結(jié)局能夠證明高緩解率轉(zhuǎn)化成了高治愈率。

BLU-667治療晚期RET融合NSCLC

有2%的NSCLC患者被檢測出RET融合。BLU-667是一種靶向RET改變的小分子口服藥物。為了檢測BLU-667的活性和安全性，Gainor及其同事開展了ARROW研究（摘要9008），此項(xiàng)研究納入了79例有RET改變的晚期未經(jīng)治NSCLC患者。RET改變在44例患者中涉及KIF5B，在16例患者中涉及CCDC6，在19例患者中涉及其他基因；基線時39%的患者有腦轉(zhuǎn)移，既往接受過的治療方案種數(shù)的中位數(shù)為2。

在可評估緩解情況的57例患者中，緩解率為56%，疾病控制率為91%。在30例接受2期推薦劑量（每日400 mg）且既往接受過鉑類化療的患者中，緩解率為60%。本試驗(yàn)在所有RET融合基因型中均觀察到緩解，且藥物在顱內(nèi)有治療活性。28%的患者出現(xiàn)了≥3級毒性（肝功能檢測結(jié)果升高、高血壓、疲勞、中性粒細(xì)胞減少和便秘），3%的患者因毒性而停止治療。

BLU-667對晚期RET融合NSCLC有效，且靶向NSCLC中最常與RET發(fā)生融合的基因。藥物毒性合理且可控，在擴(kuò)展隊(duì)列數(shù)據(jù)完成之后，如果可維持緩解率的話，預(yù)計(jì)藥物將通過審批。

lurbinectedin治療難治性小細(xì)胞肺癌

難治性小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者可選擇的治療方案很少。lurbinectedin是一種誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂伴細(xì)胞凋亡的新型藥物。Paz-Ares及其同事開展了一項(xiàng)2期籃式試驗(yàn)（摘要8506），本試驗(yàn)納入的是患多種惡性腫瘤的患者，包括115例接受lurbinectedin治療的SCLC患者。

中位無化療間隔時間為3.5個月；緩解率為35.2%，中位緩解持續(xù)時間為5.3個月；中位OS為10.8個月。“敏感性疾病”（定義為無化療間隔時間≥90天）患者的緩解率為46.6%，中位緩解持續(xù)時間為6.2個月，中位OS為15.2個月。在既往接受過免疫治療的8例患者中，有5例達(dá)到經(jīng)證實(shí)的緩解。最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制（3級的發(fā)生率為22.0%，4級的發(fā)生率為23.8%）；3或4級中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率為3.8%，3或4級血小板減少的發(fā)生率為6.6%。只有3.8%的患者需要停止治療。

lurbinectedin在SCLC二線治療中表現(xiàn)出一定活性，最終可能成為可選擇的合理治療方案。然而，我們?nèi)孕韪嘌芯坎拍芨玫卮_定哪些患者將從這種藥物中獲益；敏感性疾病患者似乎有最大的生存獲益。這項(xiàng)試驗(yàn)引人關(guān)注的一點(diǎn)是，既往接受過免疫治療的患者似乎對lurbinectedin產(chǎn)生良好應(yīng)答。在毒性方面，患者可能需要生長因子支持來對抗骨髓抑制。總體而言，該藥物似乎耐受性良好，有發(fā)生率較低的2級以下疲勞、惡心和嘔吐。更多研究正在進(jìn)行中。