200年前，著名科學(xué)家拉普拉斯曾提出，如果一個(gè)“惡魔”知道現(xiàn)在宇宙中每一個(gè)原子的確切位置和動(dòng)量，就能精確計(jì)算出它們未來(lái)的狀態(tài)，也就能完美地預(yù)測(cè)未來(lái)，這個(gè)惡魔被稱(chēng)為拉普拉斯妖。然而，量子力學(xué)和混沌理論的存在，扼殺拉普拉斯妖的誕生。

不過(guò)，雖然完美的拉普拉斯妖不可能存在，但我們卻能制造出預(yù)測(cè)自身疾病的“水晶球”。

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最近，斯坦福大學(xué)科學(xué)家開(kāi)發(fā)了這樣一個(gè)水晶球，叫“連續(xù)個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)”模型，這個(gè)模型能根據(jù)一些實(shí)時(shí)的檢測(cè)指標(biāo)，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)癌癥病人12-60個(gè)月內(nèi)的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。并且還能指導(dǎo)病人采取最合適的治療方法。

目前，該模型已在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病以及乳腺癌中取得了良好的效果，相信它能極大地推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。相關(guān)研究發(fā)表在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上，論文的第一作者的是David M. Kurtz博士，通訊作者是Ash A. Alizadeh教授[1]。

 Alizadeh教授（右）

圖片來(lái)自斯坦福大學(xué)官網(wǎng)

對(duì)于很多身患重病的人來(lái)說(shuō)，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)長(zhǎng)期可能出現(xiàn)的結(jié)果，是一件生死攸關(guān)的大事。

因?yàn)檫@關(guān)系到什么時(shí)候治，怎么治的問(wèn)題。

此外，由于癌癥異質(zhì)性的存在，不同患者或同一患者不同的時(shí)期，疾病狀態(tài)都會(huì)不同，長(zhǎng)期結(jié)果也會(huì)有差異，需要不同的應(yīng)對(duì)措施[2]。

因此，只有準(zhǔn)確判斷不同患者在不同時(shí)刻的預(yù)后，才能進(jìn)行精確的治療，以使患者獲益最大化，這才是精準(zhǔn)醫(yī)療的意義所在。

不過(guò)，要對(duì)每個(gè)患者都做到個(gè)性化治療，可不是一件簡(jiǎn)單的事。一方面，要對(duì)每個(gè)患者都能準(zhǔn)確判斷其預(yù)后；另一方面，還需有一個(gè)適用于大多數(shù)患者的通用預(yù)測(cè)工具，不然成本將無(wú)比高昂。

要同時(shí)滿(mǎn)足這兩個(gè)條件，才能達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的要求。

精準(zhǔn)醫(yī)療（圖片來(lái)自reverserett.org）

目前，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多風(fēng)險(xiǎn)因子，能對(duì)患者的預(yù)后做出一定的預(yù)測(cè)，例如可以對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)，以及預(yù)測(cè)藥物的治療效果等等[3]。

不過(guò)，這些風(fēng)險(xiǎn)因子預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性、適用范圍以及長(zhǎng)期效果，都有很大的局限，離精準(zhǔn)醫(yī)療的要求，還相去甚遠(yuǎn)。

怎么辦呢？既然單個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子不行，那就把它們聯(lián)合起來(lái)使用。

Alizadeh團(tuán)隊(duì)的研究人員收集之前11個(gè)研究中2500名彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的數(shù)據(jù)，選取了幾個(gè)之前預(yù)測(cè)效果不錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)因子，包括國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）、分子標(biāo)志、影像組學(xué)特征、ctDNA、微小殘留病變（MDR），分別在患者治療前、治療中和治療結(jié)束后的不同時(shí)期獲得這些數(shù)據(jù)，通過(guò)貝葉斯公式，建立了一個(gè)“連續(xù)個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)”模型。

模型構(gòu)建流程

研究人員用這個(gè)模型來(lái)預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，并用已知的預(yù)后結(jié)果，對(duì)模型進(jìn)行反饋和修正，最后得到一個(gè)修正好的模型。

他們用一個(gè)隊(duì)列對(duì)這個(gè)模型進(jìn)行了檢驗(yàn)，讓其預(yù)測(cè)患者24個(gè)月的無(wú)事件生存率（EFS）情況，發(fā)現(xiàn)曲線下面積達(dá)到0.81。用該模型預(yù)測(cè)患者24個(gè)月的總生存率時(shí)，效果更好，曲線下面積達(dá)到了0.86。

這個(gè)模型不只是對(duì)24個(gè)月內(nèi)的預(yù)測(cè)有效，分別讓其預(yù)測(cè)患者12-18-24-30-36個(gè)月的EFS，發(fā)現(xiàn)曲線下面積都穩(wěn)定在0.8以上，可見(jiàn)這個(gè)模型對(duì)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)，具有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性。

隨后，研究人員又在其他癌種里測(cè)試了該“水晶球”的預(yù)言能力。

他們用慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的參數(shù)調(diào)整了該模型，用其預(yù)測(cè)患者36個(gè)月內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率，發(fā)現(xiàn)曲線下面積也在0.8左右。

這個(gè)預(yù)言球在乳腺癌中的表現(xiàn)更加驚人。對(duì)接受新輔助治療的乳腺癌患者12-60個(gè)月內(nèi)，臨床終點(diǎn)的預(yù)測(cè)，曲線下面積都在0.80以上。并且，還能分辨出哪些患者的遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高！這有助于患者及時(shí)發(fā)現(xiàn)和預(yù)防。

預(yù)測(cè)癌癥患者的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)

此外，“水晶球”的能力不止在于預(yù)測(cè)患者的風(fēng)險(xiǎn)，還能指導(dǎo)用藥。

在調(diào)整了模型后，研究人員發(fā)現(xiàn)，該模型還能分辨出哪些慢性淋巴細(xì)胞白血病患者，更能夠從FCR（氟達(dá)拉濱 環(huán)磷酰胺 利妥昔單抗）療法中獲益；哪些乳腺癌患者，更適合新輔助化療或HER2雙靶向（曲妥珠單抗 帕妥珠單抗）治療。

從這些結(jié)果看，這個(gè)模型的預(yù)測(cè)能力可以說(shuō)是相當(dāng)強(qiáng)大。

而這個(gè)強(qiáng)大的基于貝葉斯公式的模型還很好建立，相比機(jī)器學(xué)習(xí)算法，一方面，它不需要用海量的數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，只需用已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的幾個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子便可建立；另一方面它相對(duì)簡(jiǎn)單，更易于升級(jí)。

當(dāng)然，也必須承認(rèn)，目前該模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率還有提升的空間，這是需要繼續(xù)改進(jìn)的地方。

不過(guò)，無(wú)論如何，這個(gè)簡(jiǎn)單而強(qiáng)大的模型，對(duì)于癌癥精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展具有重要的推動(dòng)意義。

參考資料：

[1] David M. Kurtz et al. Dynamic Risk Profiling Using Serial Tumor Biomarkers for Personalized Outcome Prediction. Cell, 2019, 178, 1–15. Doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.011.

[2] Bedard, P.L., Hansen, A.R., Ratain, M.J., and Siu, L.L. Tumour heterogeneity in the clinic. Nature,2019, 501, 355–364.

[3] Lynch, T.J., Bell, D.W., Sordella, R., Gurubhagavatula, S., Okimoto, R.A., Brannigan, B.W., Harris, P.L., Haserlat, S.M., Supko, J.G., Haluska, F.G., et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med. 2004, 350, 2129–2139