完成《最后的晚餐》四年后，達·芬奇開始創(chuàng)作故事的開頭那幅著名的畫作《蒙娜·麗莎》。

蒙娜·麗莎是佛羅倫薩一位富商的妻子，也是達·芬奇的好友。達·芬奇剛開始為她畫像時，她年僅二十四歲。在這之前不久，蒙娜·麗莎心愛的女兒剛剛夭折，因此她整天悶悶不樂。為了讓模特能微微一笑，達·芬奇一邊為她畫像,一邊請樂師和小丑在她旁邊表演，想方設(shè)法地引發(fā)蒙娜·麗莎發(fā)自內(nèi)心的微笑。表演雖然觸動了蒙娜·麗莎的心弦，但她的笑也只是一掠而過。令人驚訝的是，達·芬奇竟然準確捕捉并描繪出了蒙娜·麗莎內(nèi)心深處這微妙的心理活動。

《蒙娜·麗莎》是達·芬奇最喜愛的作品，一直把它留在自己身邊。直到他去世后，法國國王弗朗西斯一世花了一萬兩千個金幣，才從達·芬奇弟子那兒買下它，從此被收藏在法國的藝術(shù)宮殿盧浮宮中。

達芬奇不僅在繪畫藝術(shù)上造詣不凡，還擅長雕刻、音樂、發(fā)明、建筑，通曉數(shù)學、生理、物理、天文、地質(zhì)等學科，既多才多藝，又勤奮多產(chǎn)。晚年的達·芬奇把自己一生在科學和繪畫上的經(jīng)驗，加以整理，寫成了5000多頁的手稿。這些手稿幾乎涉及了當時所有的學科，簡直就像一個巨大的知識寶庫。

后來，著名的科學家愛因斯坦看到達·芬奇的手稿，感嘆道：達·芬奇的科研成果如果在當時就發(fā)表的話，科技發(fā)展可以提前30-50年。