血清淀粉樣蛋白A( SAA) 是組織淀粉樣蛋白A 的前體物質(zhì)，是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白之一，在機(jī)體受到感染、創(chuàng)傷、炎癥等損傷后，SAA 水平迅速升高。近年來(lái)，隨著對(duì)SAA 的基因調(diào)控、蛋白結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能研究的深入，發(fā)現(xiàn)SAA 也參與慢性炎性疾病發(fā)病過(guò)程。

血清淀粉樣蛋白A( SAA) 因其在繼發(fā)性淀粉樣變中的作用而被認(rèn)識(shí)，1976 年從血清中被分離鑒定，是一類高度保守的急性期蛋白家族成員。SAA像C-反應(yīng)蛋白( CRP) 一樣是一種急性期蛋白，在炎癥防御、免疫應(yīng)答和脂質(zhì)代謝等方面發(fā)揮作用，可以用于許多疾病的診斷、治療和預(yù)后隨訪。

1 SAA 家族

1.1 SAA 概述

人類編碼SAA 的基因聚集在11號(hào)染色體的p15. 1 區(qū)域內(nèi)，大小為150 kb。SAA 家族包括SAA1 和SAA2 編碼的急性期SAA ( ASAA)、SAA4 編碼的組成型SAA( C-SAA) 、SAA3 編碼表觀假基因。SAA1 和SAA2 核苷酸具有90% 同源性，而SAA3 與A-SAA 核苷酸具有約60% 同源性。除了SAA3 基因具有3 個(gè)外顯子和2 個(gè)內(nèi)含子結(jié)構(gòu)外，其他基因均包含4 個(gè)外顯子和3 個(gè)內(nèi)含子。SAA1 和SAA2 基因大小均為15 ～ 20 kb，其啟動(dòng)子區(qū)域含有內(nèi)核因子-κB( NF-κB) 和白介素-6( IL-6) 轉(zhuǎn)錄因子識(shí)別序列，是RAS 激活因子的結(jié)合位點(diǎn)，能夠被白細(xì)胞介素-1β( IL-1β) ， IL-6 和腫瘤壞死因子( TNF) 誘導(dǎo)激活; SAA3 位于SAA4 基因下游，大小為110 kb; SAA4 基因編碼C-SAA，位于SAA2 基因下游僅9 kb，其啟動(dòng)子區(qū)域僅包括截短的NF-κB 識(shí)別序列。

1.2 SAA 合成

研究發(fā)現(xiàn)人體A-SAA 主要在肝臟中合成，由細(xì)胞因子IL-1β， IL-6 和腫瘤壞死因子-α( TNF-α) 誘導(dǎo)，這些細(xì)胞因子可以與糖皮質(zhì)激素協(xié)同作用以增強(qiáng)A-SAA 產(chǎn)生。另外，研究發(fā)現(xiàn)，在未患任何疾病的肥胖個(gè)體者的脂肪細(xì)胞中可見大量的A-SAA mRNA 表達(dá)，這意味著A-SAA 并不只在肝臟合成。C-SAA 在炎癥時(shí)的血漿濃度變化不大，只在人和小鼠中發(fā)現(xiàn)。

1.3 SAA 生物學(xué)功能

大量研究證實(shí)，SAA 具有以下生物學(xué)功能: ( 1) SAA 具有促炎活性，在SAA質(zhì)量濃度低至10 μg /L 時(shí)，具有誘導(dǎo)趨化因子和趨化白細(xì)胞遷移的能力; ( 2) SAA 已被描述為血管生成蛋白，在SAA 質(zhì)量濃度大于10 ～ 60 mg /L 時(shí)，可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、黏附、侵襲和形成的毛細(xì)管樣結(jié)構(gòu)，刺激體內(nèi)新血管形成; ( 3) SAA 在生理水平通過(guò)結(jié)合外膜蛋白A 作為革蘭陰性菌的調(diào)理素，從而增強(qiáng)細(xì)菌的吞噬作用，并且能夠在合成、重建細(xì)胞膜時(shí)形成離子通道，干擾細(xì)胞離子穩(wěn)態(tài)并引起細(xì)菌裂解; ( 4) SAA 具有抗病毒活性，但這種抗病毒活性可能限于丙型肝炎病毒; ( 5) SAA 具有誘導(dǎo)基質(zhì)降解酶的能力; ( 6) SAA 在調(diào)節(jié)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用的報(bào)道存在矛盾的描述: 據(jù)報(bào)道SAA( 10 mg /L) 可抑制膽固醇從細(xì)胞中流出，并減少膽固醇輸送到損傷的細(xì)胞，而另外有報(bào)道顯示SAA( 10 mg /L) 促進(jìn)膽固醇流出。盡管如此，SAA 的更多功能有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

2 SAA 與慢性炎性疾病

SAA 作為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在急性感染性疾病中得到廣泛的應(yīng)用。近年來(lái)，有研究報(bào)道SAA 也參與慢性炎性疾病發(fā)病過(guò)程，而其在慢性炎性疾病中的應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究。

2.1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎( RA)

RA 是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫疾病。研究發(fā)現(xiàn)RA 病人的滑膜組織及血漿中A-SAA mRNA 和蛋白質(zhì)水平顯著高于健康者，已證實(shí)RA 病人的滑膜組織中滑膜細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可局部表達(dá)SAA。Connolly 等報(bào)道SAA 可以誘導(dǎo)人血管內(nèi)皮細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞及滑膜組織產(chǎn)生趨化因子如白細(xì)胞介素-8 ( IL-8 ) 和單核細(xì)胞趨化蛋白1( MCP-1) ，趨化因子是重要的炎癥介質(zhì)，在誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞向滑膜組織遷移過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。Hong 等研究結(jié)果表明，SAA 和B 類清道夫受體Ⅰ主要位于滑膜組織的襯里層、襯里下層細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)一系列體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SAA 能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞( ECs) 增殖、黏附、侵襲和形成的毛細(xì)管樣結(jié)構(gòu)。此外，SAA 誘導(dǎo)RA 病人的滑膜成纖維細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶，這些酶短期有助于組織修復(fù)，但如果長(zhǎng)期上調(diào)，有助于關(guān)節(jié)破壞。Shen 等研究發(fā)現(xiàn)RA 病人血漿SAA 水平比對(duì)照組及其他疾病組如骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡顯著增加，且SAA 水平與DAS28 評(píng)分以及其他血清學(xué)標(biāo)志物如紅細(xì)胞沉降率( ESR) 、CRP 有顯著的相關(guān)性， SAA 作為一種血清學(xué)標(biāo)志物比CRP 和ESR 更敏感地反映RA 疾病的炎癥程度及判斷預(yù)后。

2.2 肥胖

脂肪細(xì)胞的內(nèi)分泌功能在肥胖及相關(guān)并發(fā)癥中起重要作用。在肥胖個(gè)體的肝臟脂肪細(xì)胞中觀察到大量的A-SAA mRNA 表達(dá)，這表明脂肪組織可以產(chǎn)生大量SAA。Poitou 等研究發(fā)現(xiàn)SAA 的產(chǎn)生與巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和脂肪細(xì)胞腺苷三磷酸( ATP) 結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1 密切相關(guān)，巨噬細(xì)胞可以直接產(chǎn)生SAA，也可刺激其他細(xì)胞以旁分泌的方式產(chǎn)生SAA。Baranova 等發(fā)現(xiàn)SAA 可以刺激局部脂肪組織產(chǎn)生更多的趨化因子和細(xì)胞因子，使肥胖個(gè)體的脂肪組織中維持炎癥狀態(tài)。Yang 等研究發(fā)現(xiàn)A-SAA 在人類脂肪細(xì)胞中高度特異性表達(dá)，并且與體質(zhì)量指數(shù)( BMI) 和脂肪細(xì)胞大小相關(guān)，體質(zhì)量指數(shù)減輕導(dǎo)致脂肪細(xì)胞和血清中A-SAA 蛋白表達(dá)降低; 此外，血清A-SAA 濃度降低與胰島素敏感性增加相關(guān)，可能是因?yàn)镾AA 刺激脂肪降解，導(dǎo)致血液循環(huán)中游離脂肪酸水平增加，伴隨胰島素抵抗( IR) 增加，這表明血清A-SAA 濃度可以間接反映胰島素抵抗的水平。

2.3 2 型糖尿病

2 型糖尿病病人血漿中的SAA水平顯著高于健康個(gè)體。Marzi 等通過(guò)Meta 分

析發(fā)現(xiàn)SAA 血漿水平和2 型糖尿病的發(fā)展之間存在顯著的相關(guān)性，這種相關(guān)性與疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，如BMI、吸煙和教育。巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)的炎性活動(dòng)在肥胖誘導(dǎo)的IR 中起重要作用，淋巴細(xì)胞過(guò)度激活產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子，并發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，引起胰島細(xì)胞死亡，導(dǎo)致胰島素缺乏。Cai等研究發(fā)現(xiàn)SAA 可通過(guò)抑制B 類清道夫受體Ⅰ的對(duì)脂質(zhì)的選擇性攝取作用，影響高密度脂蛋白( HDL) 膽固醇代謝，導(dǎo)致膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。Hatanaka等研究發(fā)現(xiàn)糖尿病病人的嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞對(duì)SAA 的反應(yīng)性更強(qiáng)，用SAA 刺激單核細(xì)胞時(shí)細(xì)胞因子產(chǎn)生增多，細(xì)胞遷移也增加，可能有助于疾病中炎癥細(xì)胞的持續(xù)積累和活化，造成血管內(nèi)皮的損傷和功能紊亂，與病人的血管并發(fā)癥密切相關(guān); SAA 參與2 型糖尿病的發(fā)病機(jī)制，可以將SAA 作為反映2 型糖尿病及其血管并發(fā)癥進(jìn)展的重要檢測(cè)指標(biāo)。

2.4 動(dòng)脈粥樣硬化( AS)

研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組小鼠相比，注射有編碼人SAA1 的病毒載體的小鼠有利于AS 的發(fā)展，這與單次或多次注射病毒載體無(wú)關(guān)。Wroblewski 等研究發(fā)現(xiàn)SAA 能夠取代載脂蛋白A1 與HDL 結(jié)合，導(dǎo)致HDL 不能有效地將周圍組織的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟代謝，導(dǎo)致脂質(zhì)在內(nèi)皮下沉積，促進(jìn)AS 的發(fā)展。Buck 等發(fā)現(xiàn)A-SAA( 10 ～ 100 mg /L) 能夠刺激平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，并直接或間接趨化嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，促進(jìn)局部炎癥產(chǎn)生誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙。Thompson 等表明SAA 通過(guò)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β( TGF-β) 增加蛋白多糖的體外和體內(nèi)合成，并增加蛋白聚糖的氨基聚糖鏈長(zhǎng)度和低密度脂蛋白( LDL) 對(duì)蛋白聚糖的結(jié)合親和力，導(dǎo)致AS 病變中LDL 滯留增加。此外，急性期蛋白質(zhì)一旦進(jìn)入血管壁，A-SAA 通過(guò)誘導(dǎo)氧化低密度脂蛋白的內(nèi)皮受體刺激泡沫細(xì)胞形成，并產(chǎn)生大量脂質(zhì)過(guò)氧化物促進(jìn)AS 形成，SAA 能夠抑制膽固醇的反向轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致血漿膽固醇濃度升高進(jìn)一步促進(jìn)AS 形成。SAA 作為AS 的又一危險(xiǎn)因素應(yīng)該得到廣泛的重視。

2.5 肺疾病

慢性阻塞性肺疾病病人中的血清SAA 水平增加，并且促進(jìn)IL-6 產(chǎn)生，IL-6 刺激T 輔助細(xì)胞-17( Th-17) 細(xì)胞聚集和嗜中性粒細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生而促進(jìn)局部炎癥，SAA 的這種作用被認(rèn)為是通過(guò)人甲酰肽受體2 介導(dǎo)的。Ather等發(fā)現(xiàn)SAA 激活NLRP3 炎癥小體，可增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的IL-1β 分泌，從而增加局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)小鼠過(guò)敏性哮喘。此外，SAA 與細(xì)胞外基質(zhì)( ECM) 組分相互作用，增強(qiáng)肥大細(xì)胞黏附到ECM，從而進(jìn)一步促進(jìn)過(guò)敏反應(yīng)。Biaoxue等通過(guò)Meta 分析發(fā)現(xiàn)SAA 的高水平肯定與肺癌的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，SAA 可能是肺癌的潛在指標(biāo)。通過(guò)診斷性實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)SAA 的增加具有更高的特異性，而敏感性很低，表明SAA 可更好地區(qū)分肺癌與其他癌癥，但不用于肺癌的篩查。然而，SAA 未增高并不意味著肺癌不存在。中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停征病人的血清SAA 水平顯著高于控制組( 健康或患有輕度阻塞性睡眠呼吸暫停征者) ，表明SAA 的升高可能導(dǎo)致這些病人并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高。既往CRP 是判斷炎癥的經(jīng)典指標(biāo)，但近年來(lái)研究表明SAA 靈敏性和特異性強(qiáng)于CRP，SAA 可以作為呼吸系統(tǒng)疾病的一個(gè)新的生物指標(biāo)。

2.6 腫瘤

SAA 參與腫瘤過(guò)程，雖然尚不清楚SAA 的血清水平升高是由癌癥相關(guān)性炎癥的作用，還是癌癥的副腫瘤綜合征的結(jié)果，但是SAA 水平是許多癌癥中非常敏感的血清標(biāo)志物。反復(fù)性和持續(xù)性的慢性炎癥是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，能夠通過(guò)引起DNA 的損傷、誘導(dǎo)組織修復(fù)性增殖或免疫環(huán)境改變引起癌變。Landskron等研究發(fā)現(xiàn)SAA 刺激ECM 黏附蛋白如層粘連蛋白和肝素/硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的產(chǎn)生，增強(qiáng)ECM 轉(zhuǎn)化，促進(jìn)血管生成和細(xì)胞因子TGF-β、IL-10的產(chǎn)生，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展。血清SAA 濃度低于10 mg /L 的病人的生存概率顯著高于高水平病人，可見血清SAA 濃度預(yù)示腫瘤形成的預(yù)后，SAA 的濃度和腫瘤的階段密切相關(guān)。Lee 等研究發(fā)現(xiàn)SAA 促進(jìn)骨髓衍生抑制細(xì)胞( MDSC) 的擴(kuò)增，通過(guò)限制免疫抗腫瘤活性來(lái)促進(jìn)腫瘤發(fā)展。Sung 等發(fā)現(xiàn)SAA 誘導(dǎo)產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶也可能對(duì)腫瘤細(xì)胞侵襲有影響，這說(shuō)明SAA 可以作為一種監(jiān)測(cè)癌癥進(jìn)程以及癌癥種類的生物標(biāo)志物。

2.7 其他慢性疾病

其他可能與SAA 密切相關(guān)的疾病是克羅恩病和淀粉樣變性?；加锌肆_恩病的病人具有比其他炎性腸病病人更高的血漿SAA 水平，這說(shuō)明SAA 是診斷和監(jiān)測(cè)克羅恩病的一種比CRP 更敏感的急性期標(biāo)志物。SAA 在淀粉樣變性的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮明顯作用，SAA 經(jīng)蛋白水解切割后，其N末端部分是AA 蛋白，通常為76 個(gè)氨基酸。AA 蛋白產(chǎn)生的機(jī)制至今還不太清楚，但是慢性疾病中反復(fù)或持續(xù)增高的血清SAA 濃度是促進(jìn)淀粉樣變性所必需的。AA 淀粉樣變的特征在于AA 蛋白折疊成極疏水的β-折疊后聚集成寡聚體，這些寡聚體在腎、脾和肝等多個(gè)器官中形成不溶解的原纖維并在器官中的積累而削弱器官的正常功能。

隨著對(duì)SAA 的基因調(diào)控、蛋白結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能研究的深入，SAA 在臨床診斷感染性疾病、慢性疾病和指導(dǎo)臨床治療中都具有重要的作用。目前，用于檢測(cè)SAA 的方法主要包括放射性免疫測(cè)定法、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、免疫速率散射比濁法、微球捕獲酶免疫法等。這些方法均具有較好的敏感性和特異性，可應(yīng)用于自動(dòng)化儀器，大大提高了SAA 在臨床疾病診斷及判斷預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值。但是SAA 的生物學(xué)功能尚未完全明確，在相關(guān)疾病中的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

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