CD47分子結(jié)構(gòu)和表達(dá)

CD47最初被認(rèn)為是整合素相關(guān)蛋白，首先在干細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，后發(fā)現(xiàn)幾乎所有正常組織中都有不同的表達(dá)模式，作為一種天然免疫檢查點(diǎn)受體來(lái)控制體內(nèi)的吞噬功能。

CD47是一個(gè)52 kDa糖蛋白，具有免疫球蛋白可變的N端結(jié)構(gòu)域、5個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)短的C端胞內(nèi)尾，胞內(nèi)尾部有四種可變不同剪接異構(gòu)體，從而形成4個(gè)亞型。CD47亞型2主要在造血細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中表達(dá)，1亞型在角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)，3和4亞型在神經(jīng)元細(xì)胞、腸粘膜細(xì)胞和睪丸細(xì)胞中均有表達(dá)。

CD47分子功能

CD47與其相應(yīng)受體相互作用，包括血小板反應(yīng)蛋白1(TSP1)和SIRPα，參與一系列生理過(guò)程中：細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、遷移和先天免疫應(yīng)答。TSP1是一種主要通過(guò)與VEGF直接相互作用，來(lái)抑制血管生成的粘合劑糖蛋白。VEGFR2是通過(guò)VEGF信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)血管生成的重要調(diào)節(jié)因子，TSP1與CD47在內(nèi)皮細(xì)胞上結(jié)合，抑制VEGFR2活化，從而破壞血管生成反應(yīng)。CD47通過(guò)抑制VEGFR2的下游靶-一氧化氮信號(hào)，也負(fù)調(diào)控T細(xì)胞表達(dá)VEGF和 VEGFR2，影響血管生成。肺動(dòng)脈高壓TSP1- CD47信號(hào)被上調(diào)，和促進(jìn)肺動(dòng)脈血管病變，引起功能障礙。但TSP1-CD47信號(hào)通路在人類(lèi)癌癥中的作用仍不確定，有待探索。

CD47-SIRPa相互作用,是刺激細(xì)胞融合的關(guān)鍵過(guò)程及T細(xì)胞活化，特別是抑制巨噬細(xì)胞吞噬靶細(xì)胞。SIRPα主要表達(dá)在吞噬細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，其功能發(fā)揮，通過(guò)結(jié)合蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2。CD 47與巨噬細(xì)胞上表達(dá)的SIRPα結(jié)合，可激活含酪氨酸磷酸酶的Src同源性2結(jié)構(gòu)域，抑制吞噬突觸中肌球蛋白的積累，從而最終產(chǎn)生don’t-eat-me的信號(hào)，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受巨噬細(xì)胞吞噬清除的影響。此外，CD47-SIPRα與DC的相互作用，抑制了DC的成熟，抑制了成熟DC產(chǎn)生細(xì)胞因子，從而抑制將腫瘤抗原遞呈給CD8 T細(xì)胞。

巨噬細(xì)胞吞噬功能在腫瘤的監(jiān)測(cè)和清除中起著重要的作用，而浸潤(rùn)腫瘤組織的巨噬細(xì)胞(即TAMs)與腫瘤的發(fā)生和臨床結(jié)果密切相關(guān)。TAMs一般被細(xì)分為兩種功能不同的表型，M1和M2，它們是根據(jù)不同的微環(huán)境而發(fā)展起來(lái)的。研究表明，M2型TAMS具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用。另一方面，經(jīng)典的M1型TAMs具有抑制腫瘤進(jìn)展的抗菌和抗血管生成功能。Sakakura等對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌兩種TAM表型與CD 47表達(dá)的相關(guān)性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)CD47過(guò)表達(dá)與腫瘤逃避吞噬有關(guān)，尤其是M2TAM在體外的吞噬作用。在腫瘤發(fā)生過(guò)程中，巨噬細(xì)胞通過(guò)“吃我”信號(hào)(如鈣網(wǎng)蛋白)對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除作用被“不吃一口”的CD 47信號(hào)所抵消，這種信號(hào)在多種癌癥中經(jīng)常過(guò)度表達(dá)。CD47與巨噬細(xì)胞上SIRPα的結(jié)合促進(jìn)腫瘤血管的增殖，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的作用，從而導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，巨噬細(xì)胞吞噬癌細(xì)胞是通過(guò)抗CD47抗體刺激的，這種抗體可以阻斷腫瘤細(xì)胞上的CD 47，增強(qiáng)免疫功能。

CD47-SIRPα單克隆藥物及融合蛋白藥物

部分正在開(kāi)發(fā)的單克隆抗體藥物

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Forty Seven公司的Hu5F9-G4是目前全球進(jìn)展最好的Anti-CD47抗體藥物。Hu5F9-G4是將人源化的5F9可變片段嫁接到人IgG 4支架上，以減少抗體依賴(lài)效應(yīng)因子功能的產(chǎn)生，從而降低對(duì)正常CD 47表達(dá)細(xì)胞的毒性風(fēng)險(xiǎn)，從而構(gòu)建Hu5F9-G4。Hu5F9-G4單藥治療已進(jìn)入兩個(gè)PhaseI臨床試驗(yàn)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性實(shí)體腫瘤(NCT 02216409)和AML(NCT 02678338)，但尚未公布完整數(shù)據(jù)。作為人類(lèi)第一階段的CD 47抑制劑試驗(yàn)，NCT 02216409對(duì)每天用于晚期癌癥患者的Hu5F9-G4進(jìn)行評(píng)估，初步數(shù)據(jù)已經(jīng)公布。Hu5F9-G4在啟動(dòng)劑量為1mg/kg時(shí)耐受性較好，隨后為每周3mg/kg。Hu5F9-G4的典型不良反應(yīng)是貧血、高膽紅素血癥、頭痛、惡心和視網(wǎng)膜毒性。然而，這些事件通常是可逆的，很少?lài)?yán)重。人源化單克隆抗體CC-90002是另一種CD 47檢查點(diǎn)抑制劑，由Celgene公司開(kāi)發(fā)，PhaseI結(jié)果不理想，已經(jīng)終止。

雙特異性抗體藥物開(kāi)發(fā)