當(dāng)今世界，除了肺癌，乳腺癌已經(jīng)發(fā)展為危害全球女性生命的第二大兇手，根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)表明，12%的女性在其一生中會患乳腺癌，女性乳腺癌死亡率逐年遞增；隨著早期診斷技術(shù)以及人類防范意識的增強，死亡率相對之前有所降低，但仍然無濟(jì)于事。
在臨床上，根據(jù)乳腺癌的分子參數(shù)，可以分為四大類，包括：luminal A（雌激素受體ER+,孕激素受體PR+,HER2-,Ki67 <14%），luminal B(ER+,PR+,HER2+&Ki67>14% 或 ER+, PR+, HER2+)，HER2陽性(HER2+, ER-, PR-)，三陰性(ER-, PR-, HER2+)。而在乳腺癌患者中有25%~30%表現(xiàn)為HER2陽性，本次小編將著重介紹這一類型的乳腺癌特點及治療方法。
HER2的基本結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性人表皮生長因子受體2（Humanepidermal growth factor receptor 2 ，HER2/neu）是一種編碼人類17號染色體上HER2/neu基因的蛋白，一類分子大小為185KDa，具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，胞外區(qū)由4個部分組成，包括具有配體識別能力的配體結(jié)合區(qū)LD1和LD2，以及給LD提供支架的半胱氨酸富集區(qū)CR1和CR2；胞內(nèi)區(qū)包括具有磷酸化位點的催化酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)域TK及羧基尾端CT。(如圖1)
圖1 HER2蛋白的基本結(jié)構(gòu)
HER2通過多種細(xì)胞內(nèi)分子參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo),其主要下游物質(zhì)包括絲裂原活化蛋白(MAP)激酶?PI3激酶?C-src?Shc及Grb2等; HER2通過多種細(xì)胞內(nèi)分子參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo),其主要下游物質(zhì)包括絲裂原活化蛋白(MAP)激酶?PI3激酶?C-src?Shc及Grb2等; HER2介導(dǎo)的另一信號途徑為在細(xì)胞存活中發(fā)揮重要作用的PI-3K/AKT途徑?HER2過表達(dá)可激活A(yù)KT及核因子-кB(NF-кB)，持續(xù)活化的AKT和NF-кB能導(dǎo)致抗凋亡級聯(lián)反應(yīng),使癌細(xì)胞產(chǎn)生對TNF-α的抗性,降低宿主對腫瘤的防御能力，破壞細(xì)胞過程的動態(tài)平衡，導(dǎo)致不受控制的腫瘤生長。（如圖2）
圖2 HER2信號通路機制
在正常細(xì)胞中，HER2在不同細(xì)胞過程中和維持HER2蛋白表達(dá)水平的穩(wěn)定中有重要作用，然而由于某些原因?qū)е碌倪^表達(dá)HER2基因或者過表達(dá)的HER2蛋白，會導(dǎo)致腫瘤的形成及遷移，HER2形成二聚體后，影響細(xì)胞的過程，包括抑制細(xì)胞自噬以促進(jìn)細(xì)胞遷移，EGFR受體的首選是與HER2形成二聚體，能激活細(xì)胞增殖的RAS/Raf/MAPK信號通路及細(xì)胞存活的PI3K/Akt 通路，所有過表達(dá)的HER2會破壞細(xì)胞過程的動態(tài)平衡，導(dǎo)致腫瘤不受控制的生長。
目前檢測HER2陽性的方法包括：
1. 采用免疫組織化學(xué)(IHC)法以檢測HER2蛋白過表達(dá)
2. 熒光原位雜交(FISH) 法以檢測HER2基因拷貝數(shù)
3. 酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清HER2 ECD或腫瘤組織P185
ELISA 法是唯一可實時檢測HER2狀態(tài)的方法，也是手術(shù)后檢測HER2變化的唯一可行的方法。而IHC和FISH是目前病理常規(guī)工作中最實用的方法。IHC較FISH成本低，實驗操作簡單易行,但容易受到組織處理方法，固定時間等影響，其結(jié)果判斷和解釋存在較大的變異，而FISH 具有高度的重復(fù)性和可靠性。
乳腺癌的形成及擴展與HER2過表達(dá)密切相關(guān)，針對HER2研發(fā)靶向HER2過表達(dá)的治療藥物刻不容緩，目前市面上有四種抗HER2藥物，包括單克隆抗體，小分子酪氨酸激酶抑制劑，抗體藥物（Antibody–DrugConjugates，ADC）及其他抗HER2藥（如圖3）。單克隆抗體包括曲妥單抗，帕妥珠單抗等，其分子機制通過與HER2受體結(jié)合，阻止HER2二聚體的形成，或者進(jìn)行免疫應(yīng)答，抑制HER2的分解，最后破壞下游信號通路；小分子酪氨酸激酶抑制劑包括Lapatinib 拉帕替尼，Afatinib 阿法替尼及Neratinib來那替尼,其通過與HER2胞外酪氨酸激酶結(jié)合，以抑制酪氨酸激酶的磷酸化，從而抑制下游信號通路的活性；抗體藥物包括赫賽丁等，其作用機制與HER2胞外結(jié)構(gòu)結(jié)合形成復(fù)合體后，誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)吞后使藥物發(fā)揮作用。
圖3 HER2+治療的途徑
總而言之，HER2基因是與乳腺癌的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移有關(guān)的重要癌基因,在未來研究中建立標(biāo)準(zhǔn)化的測定和分析方法，將對其深入研究起推動作用，希望在乳腺癌診治中能給我們帶來的積極作用?
文獻(xiàn)參考：Lv Q,MengZ,Yu Y,Jiang F, Guan D,Liang C,Zhou J,Lu A,Zhang G.MolecularMechanisms and Translational Therapies for Human Epidermal Receptor 2 PositiveBreast Cancer.Int J Mol Sci. 2016 ,17(12).
吉瑪基因誠邀生物領(lǐng)域科學(xué)家在我們的平臺上，發(fā)表和介紹原創(chuàng)的科研成果。
