趙強(qiáng)教授

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（Neuroblastoma, NB）是起源于原始神經(jīng)嵴細(xì)胞的胚胎性惡性腫瘤，為兒童最常見(jiàn)的顱外實(shí)體瘤，占所有兒童惡性腫瘤的8%～10%，被稱(chēng)為兒童腫瘤之王。其中嬰兒患病率約為1例/7000人，15歲以下兒童約為10.54例/100萬(wàn)人，90％患兒診斷時(shí)年齡小于5歲，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而降低。近年來(lái)，隨著治療方法的不斷改進(jìn)，1歲以下患兒五年生存率從86％增加到95％，1～14歲患兒從34％增加至68％。

NB在臨床表現(xiàn)上存在極大的異質(zhì)性，瘤細(xì)胞既能從未分化的惡性狀態(tài)自然消退，或分化為良性細(xì)胞；也能表現(xiàn)為即使通過(guò)高強(qiáng)度、多種手段（化療，放療，手術(shù)，自體外周血干細(xì)胞移植，GD2抗體等）聯(lián)合治療也不能控制疾病的進(jìn)展、復(fù)發(fā)。NB這種特性與其復(fù)雜的分子生物學(xué)改變密切相關(guān)。

大約1%～2%的NB患者有家族史，即發(fā)生胚系變異。這些患者平均初診年齡為9個(gè)月，約20%為多原發(fā)灶。最常見(jiàn)的胚系變異為ALK突變、PHOX2B突變和1 p36或11 q14-23種系缺失等。

與成人癌癥相比，NB體系變異特點(diǎn)為較低的外顯子突變頻率。低中危NB患兒體系變異特征為發(fā)生整個(gè)染色體的數(shù)量改變，或者倍性變?yōu)槌扼w。

高危NB患兒體系變異特點(diǎn)主要包括①常發(fā)生1p、1q、3p、11q、14q、17p等節(jié)段性染色體畸變；②MYCN基因擴(kuò)增（占16% ~25%）；③低頻率的外顯子突變，其中ALK為最常見(jiàn)突變，占10%，其他如 ATRX、 PTPN11、ARID1A、ARID1B等；④促進(jìn)端粒延長(zhǎng)的基因組改變。

復(fù)發(fā)NB體系變異特點(diǎn)為體系突變頻率增加，這使得應(yīng)用二代深度測(cè)序更有意義，復(fù)發(fā)病例主要表現(xiàn)為RAS-MAPK信號(hào)通路活躍。

近幾年分子生物學(xué)改變已納入評(píng)判NB預(yù)后的重要指標(biāo)，其中最重要的是MYCN擴(kuò)增、染色體倍性及節(jié)段性染色體改變。節(jié)段性染色體改變常見(jiàn)于1p、1q、3p和11q的缺失，14q和17p的獲得。這些多預(yù)示著：患兒確診時(shí)年齡較大、腫瘤處于較晚期、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高、預(yù)后較差。在無(wú)MYCN擴(kuò)增的情況下，節(jié)段性染色體改變可預(yù)測(cè)局限性NB不可切除或轉(zhuǎn)移性NB患兒復(fù)發(fā)。

具備下述一項(xiàng)即可確診①腫瘤組織光鏡下獲得肯定的病理學(xué)診斷；②骨髓抽吸涂片和活檢發(fā)現(xiàn)特征性神經(jīng)母細(xì)胞（小圓細(xì)胞，呈巢狀或菊花團(tuán)狀排列；抗GD2抗體染色陽(yáng)性），并且伴有血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）或尿中兒茶酚胺代謝產(chǎn)物升高。

國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤病理學(xué)分類(lèi)（International Neuroblastoma Pathology Classification，INPC）系統(tǒng)為NB組織病理學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)，其依據(jù)神經(jīng)纖維施萬(wàn)細(xì)胞（Schwannian cell）基質(zhì)量、神經(jīng)母細(xì)胞成熟程度和神經(jīng)細(xì)胞的有絲分裂-核破裂指數(shù)，將NB分為預(yù)后良好型（Favorable）和預(yù)后不良型（Unfavorable）。

NB分期系統(tǒng)分為術(shù)前國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)組分期系統(tǒng)（International Neuroblastoma Risk Group Staging System，INRG）和術(shù)后國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)（International Neuroblastoma Staging System，INSS）。目前北美兒童腫瘤學(xué)組（Children’s Oncology Group，COG）以INRG分期為主，該分期體系不受手術(shù)影響，易于廣泛實(shí)行。

依據(jù)INRG分期、年齡、組織學(xué)類(lèi)別、腫瘤分化程度、MYCN擴(kuò)增、11q畸變和染色體倍性進(jìn)行危險(xiǎn)度分組，將NB患兒分為極低、低、中和高危組，此即為INRG危險(xiǎn)度分組系統(tǒng)。根據(jù)危險(xiǎn)度分組，給予患兒不同的治療方案及開(kāi)展各項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

治療方案包括手術(shù)、化療、觀察和放療，其中放療僅用于緊急治療。為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，在保證療效的前提下，應(yīng)盡量減少治療。

COG-ANBL00P2研究顯示，87例符合條件的低危組患兒中有83例僅觀察，三年的無(wú)事件生存（EFS）率為97.7%，總生存（OS）率為100%。81% 患兒出現(xiàn)腫瘤自然消退。

低危組患兒接受化療的條件是，有癥狀、手術(shù)無(wú)法完全切除且疾病進(jìn)展。低危組化療藥物的累積劑量應(yīng)保持在較低水平，盡量減少遠(yuǎn)期不良影響。

治療方法包括：手術(shù)、化療、觀察和放療（僅用于緊急治療）。COG-A3961、ANBL0531、NCT00499616等臨床試驗(yàn)，對(duì)比了中危組患兒接受手術(shù)治療和8或4個(gè)周期的化療，研究發(fā)現(xiàn)組織學(xué)預(yù)后良好者接受8個(gè)或4個(gè)周期化療，兩者OS率無(wú)明顯差異（100%對(duì)96%）。中等劑量的化療后，約一半無(wú)法切除、非轉(zhuǎn)移性、MYCN不擴(kuò)增的NB患兒可切除腫瘤，并且避免了長(zhǎng)期副作用。

高危組治療包括三個(gè)階段，誘導(dǎo)期（化療和手術(shù)）、鞏固期（序貫移植及針對(duì)原發(fā)腫瘤和殘余轉(zhuǎn)移部位的放療）和鞏固期后治療（免疫治療和異維甲酸）。

COG A3973（NCT00004188）研究比較了大于90%的切除率與小于90%切除率，兩者的EFS率分別為46%和38%，局部復(fù)發(fā)率分別為8.5%和20%，但OS率無(wú)顯著差異（49%對(duì)57%）。完全切除與近全切除（>90%的切除率）比較，并無(wú)明顯獲益。

主要藥物為順鉑、依托泊苷、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星、托泊替康和環(huán)磷酰胺。4個(gè)化療周期結(jié)束后的療效評(píng)估與整個(gè)治療完成后的EFS率相關(guān)。

按治療計(jì)劃高危組患兒需在大劑量清髓療法（SCT）后進(jìn)行瘤床放療。放射治療的最佳劑量尚未確定，回顧性研究顯示，如果在SCT之前存在殘留病灶，30～36 Gy的劑量可以實(shí)現(xiàn)局部控制。

目前在NB放射免疫治療方面的突出進(jìn)展為MIBG-I 131的應(yīng)用，現(xiàn)已進(jìn)入COG 3期臨床試驗(yàn)。MIBG即Iobenguane，是一種胍類(lèi)似物，對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)和相關(guān)腫瘤組織具有特異性親和力，是第一個(gè)獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的治療嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤的胍類(lèi)似物。131I-MIBG的優(yōu)勢(shì)在于可以將輻射直接作用于腫瘤細(xì)胞，而不會(huì)傷害正常細(xì)胞。

與僅接受化療的NB患兒相比，接受干細(xì)胞移植治療的高危NB患兒EFS率顯著改善（干細(xì)胞移植組三年EFS 率為34％，單純化療組為22％，P= 0.034）?，F(xiàn)已證實(shí)，序貫移植優(yōu)于單次移植。序貫移植的3年生存率為61%，單次移植為48%（P = 0.008）。序貫自體干細(xì)胞移植和單次自體干細(xì)胞移植的3年OS率分別為74%和69%。

GD2抗體：作為目前唯一被FDA批準(zhǔn)的治療NB的靶向藥物，GD2抗體，地努圖希單抗（dinutuximab），其靶向和腫瘤表面GD2抗原結(jié)合后可被免疫細(xì)胞識(shí)別，隨后注射粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）提升患兒體內(nèi)的免疫細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞攻擊并殺傷腫瘤細(xì)胞。在干細(xì)胞移植后緩解的高危NB患兒中，dinutuximab聯(lián)合GM-CSF、IL-2、異維甲酸協(xié)同使用，已被證明能改善NB的EFS。4期難治性NB患兒因易發(fā)生多藥耐藥、無(wú)法完全清除微小殘余病灶（MRD）而導(dǎo)致復(fù)發(fā)和死亡。近20年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，抗GD2單克隆抗體免疫治療是一種清除MRD和治療多藥耐藥性腫瘤的有效手段。

分子靶向治療：依據(jù)NB的分子分型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層或靶向治療，這是近期NB的研究熱點(diǎn)。一項(xiàng)全球性、針對(duì)兒童和青少年癌癥治療2期臨床試驗(yàn)研究，對(duì)常規(guī)化療無(wú)效且有基因變異的實(shí)體瘤患兒進(jìn)行靶向藥物治療。其中，變異類(lèi)型及對(duì)應(yīng)靶向藥物包括：PI3K/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑LY3023414、泛成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）酪氨酸激酶抑制劑Erdafitinib、NTRK基因融合抑制劑拉羅替尼（Larotrectinib）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）1/2抑制劑Ulixertinib、周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDK）4/6抑制劑哌柏西利、MEK抑制劑司美替尼、PARP抑制劑奧拉帕尼、間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑恩沙替尼（Ensartinib）和針對(duì)于BRAF V600突變藥物維羅非尼等。

免疫治療：目前在靶向GD2的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）治療復(fù)發(fā)難治性NB的研究中，采用自體活化T細(xì)胞或EB病毒特異性T細(xì)胞，制備靶向GD2的CAR-T細(xì)胞治療NB，約50%的患兒出現(xiàn)腫瘤壞死或緩解，靶向GD2的CAR-T細(xì)胞治療NB具有良好的反應(yīng)性。盡管前期研究中已顯示良好前景，但CAR-T治療仍存在一些治療難點(diǎn)，如腫瘤相關(guān)免疫抑制微環(huán)境等，針對(duì)技術(shù)難點(diǎn)的新策略、新方法仍在探索和完善中。

二氟甲基鳥(niǎo)氨酸（DFMO）是一種不可逆的鳥(niǎo)氨酸脫羧酶抑制劑。第一階段試驗(yàn)結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)或難治性NB患兒可耐受DFMO，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)2期試驗(yàn)，評(píng)估DFMO對(duì)緩解期患兒的影響，DFMO將作為NB維持治療的一部分。

作者 | 趙強(qiáng)  靳燕（天津市腫瘤醫(yī)院）

編輯 | 劉婷（中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)社）

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