腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞（TEC）通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）形成的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）具有促進(jìn)腫瘤形成的作用，最近，東京醫(yī)科齒科大學(xué)的研究小組通過(guò)與東京大學(xué)和北海道大學(xué)的聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（FGF2）能抑制CAF發(fā)揮作用。

這項(xiàng)研究成果表明，TGF-β與FGF2通過(guò)相互抗衡或合作來(lái)控制源自TEC的肌成纖維細(xì)胞（壞CAF）及活化成纖維細(xì)胞（好CAF）的形成，并決定了腫瘤微環(huán)境中的CAF的特征（概念圖）。今后，通過(guò)在腫瘤組織中控制TGF-β信號(hào)，并激活FGF2信號(hào)，就能朝著抑制腫瘤形成的方向控制腫瘤微環(huán)境的性質(zhì)，再結(jié)合使用以癌細(xì)胞為靶點(diǎn)的抗癌藥，有望開(kāi)發(fā)新的癌癥治療方法。

概念圖：通過(guò)TGF-β從腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中形成的肌成纖維細(xì)胞作為壞CAF（腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞）作用于癌細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤形成。不過(guò)研究人員發(fā)現(xiàn)，通過(guò)TGF-β和FGF2形成的好CAF具有抑制腫瘤形成的作用。

相關(guān)研究成果已于2019年6月19日發(fā)布在國(guó)際科學(xué)期刊《Molecular Oncology》的網(wǎng)絡(luò)版上。

研究小組此前報(bào)告過(guò)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）會(huì)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞形成CAF，但一直不太清楚形成的是什么樣的CAF（好還是壞）。另外，近年來(lái)的報(bào)告顯示，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2 （FGF2）會(huì)調(diào)節(jié)TGF-β誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞向CAF進(jìn)行轉(zhuǎn)分化，不過(guò)關(guān)于這兩種因子的信號(hào)是如何相互作用的仍有很多不明確之處。

【研究成果】

研究小組利用TEC解析了在其通過(guò)TGF-β向CAF進(jìn)行轉(zhuǎn)分化的過(guò)程中，F(xiàn)GF2發(fā)揮的作用。結(jié)果顯示，在存在TGF-β的情況下培養(yǎng)TEC的話，TEC會(huì)失去內(nèi)皮細(xì)胞的性質(zhì)，其中一部分轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞，但添加FGF2后，抑制了TGF-β形成肌成纖維細(xì)胞（圖1）。

圖1：Tie2（紅色）在腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)（左）隨著TGF-β消失，部分細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞（α-SMA：綠色）（中間）。通過(guò)添加FGF2，徹底抑制了α-SMA陽(yáng)性細(xì)胞的形成（右）。

研究發(fā)現(xiàn)，在FGF2的作用下，TEC通過(guò)TGF-β形成的CAF會(huì)由具備壞CAF的特征——收縮性的細(xì)胞，變成具備好CAF的特征——運(yùn)動(dòng)性和繁殖性較高的細(xì)胞。另外，為了在個(gè)體水平下驗(yàn)證采用這些培養(yǎng)細(xì)胞的結(jié)果，研究小組把在TGF-β下培養(yǎng)的TEC或者在TGF-β和FGF2下培養(yǎng)的TEC與惡性黑色素瘤細(xì)胞混合，并移植到免疫缺陷小鼠的皮下，驗(yàn)證了形成腫瘤的效果。結(jié)果顯示，添加FGF2能抑制TEC通過(guò)TGF-β形成壞CAF的腫瘤形成作用（圖2）。

圖2：與源自TEC的肌成纖維細(xì)胞或非肌成纖維細(xì)胞共同移植惡性黑色素瘤細(xì)胞的結(jié)果顯示，肌成纖維細(xì)胞的致瘤性較高。

為了進(jìn)一步研究FGF2的作用機(jī)制，研究小組解析了在TGF-β和FGF2下培養(yǎng)的TEC的基因表達(dá)，結(jié)果顯示，壞CAF的各種特征性標(biāo)志物的表達(dá)量雖然隨著TGF-β而增加，但在FGF2的作用下會(huì)減少，而好CAF表達(dá)的各種生長(zhǎng)因子的表達(dá)量則會(huì)隨著FGF2增加。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β通過(guò)增加MRTF-A轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)壞CAF的標(biāo)志物（α-SMA）表達(dá)，但被FGF2激活的Elk1轉(zhuǎn)錄因子會(huì)抑制MRTF-A發(fā)揮作用，從而減少α-SMA的表達(dá)，抑制TEC通過(guò)TGF-β形成壞CAF（圖3）。

圖3：研究概要。表達(dá)量通過(guò)TGF-β增加的MRTF-A轉(zhuǎn)錄因子與SRF結(jié)合，誘導(dǎo)α-SMA表達(dá)，由此促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞形成。被FGF2激活的Elk1轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)與MRTF-A競(jìng)爭(zhēng)來(lái)抑制α-SMA表達(dá)，誘導(dǎo)活化成纖維細(xì)胞形成。

文：JST客觀日本編輯部翻譯整理