|
a 1．Cell：來自活化PMN細(xì)胞的外泌體竟是導(dǎo)致慢性阻塞性肺病的致病元兇 影響因子：31.398 美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的、以前未報(bào)告的致病實(shí)體，它是慢性阻塞性肺?。–OPD）患者肺部慢性炎癥和組織損壞之間的基本環(huán)節(jié)。慢性阻塞性肺?。–OPD）是世界上第四大死因。 這種致病實(shí)體是由活化的多形核白細(xì)胞（polymorphonuclear leukocyte， PMN）分泌的外泌體（exosome）。外泌體是一種微小的亞細(xì)胞顆粒。當(dāng)將從活化的PMN細(xì)胞收集的外泌體灌注到健康小鼠的肺部中時(shí)，它們導(dǎo)致COPD肺部組織損傷。 值得注意的是，這些研究人員還收集了來自人類COPD患者和新生的患有支氣管肺發(fā)育不良的重癥監(jiān)護(hù)病房嬰兒的肺液中的外泌體；當(dāng)將這些來自人體的外泌體灌注到健康小鼠的肺部時(shí)，它們也會(huì)引起COPD肺部組織損傷。這種損傷主要來自人肺部PMN細(xì)胞分泌的外泌體。
圖片來自CELL 這項(xiàng)研究還提出了干擾PMN細(xì)胞分泌的外泌體的致病作用的治療策略： （1）破壞NE與外泌體之間的離子結(jié)合，從而將NE驅(qū)逐出去并讓它對(duì)α1-抗胰蛋白酶變得敏感； （2）抑制外泌體表面上的整合素Mac-1可阻斷膠原蛋白結(jié)合； （3）利用小分子化合物直接抑制外泌體表面上的NE。 （評(píng)論：這份研究提供了第一個(gè)證據(jù)表明一種確定的非傳染性亞細(xì)胞實(shí)體在從人體轉(zhuǎn)移到小鼠時(shí)能夠再現(xiàn)疾病表型。對(duì)未來的研究產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。） 文獻(xiàn)來源： Kristopher R. Genschmer, et al.Activated PMN Exosomes: Pathogenic Entities Causing Matrix Destruction and Disease in the Lung.Cell, Vol. 176, Issues 1-2, p113–126.e15 2.Cell：UBQLN4抑制同源重組并在侵襲性腫瘤中過表達(dá) 影響因子：31.398 特拉維夫大學(xué)的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，一種名為泛素4（ubiquilin-4）的蛋白質(zhì)水平升高是基因組不穩(wěn)定的新生物標(biāo)志物。
圖片來自CELL 作者在具有常染色體隱性遺傳綜合征的家族中發(fā)現(xiàn)了有害的UBQLN4突變，這種綜合癥與基因組不穩(wěn)定性疾病有關(guān)。UBQLN4缺乏導(dǎo)致對(duì)基因毒性應(yīng)激的敏感性增加和DNA雙鏈斷裂（DSB）修復(fù)延遲。UBQLN4的缺失導(dǎo)致MRE11的染色質(zhì)保留，促進(jìn)體外和體內(nèi)的非生理性HRR活性。相反，UBQLN4過表達(dá)抑制HRR并有利于非同源末端連接。此外，作者發(fā)現(xiàn)UBQLN4在侵襲性腫瘤中過度表達(dá)。與這些腫瘤中的HRR缺陷一致，UBQLN4過表達(dá)與PARP1抑制劑敏感性相關(guān)。 （評(píng)論：UBQLN4通過從損傷的染色質(zhì)中去除MRE11來減少HRR活性，從而為過表達(dá)UBQLN4的腫瘤中的PARP1抑制劑治療提供渠道。） 文獻(xiàn)來源： Jachimowicz RD，et al.UBQLN4 Represses Homologous Recombination and Is Overexpressed in Aggressive Tumors.Cell. 2018 Dec 21. pii： S0092-8674(18)31516-2.
CRISPR基因編輯系統(tǒng)的先驅(qū)之一Jennifer Dounda教授在內(nèi)的加州大學(xué)伯克利分校的研究團(tuán)隊(duì)，采用一種稱為循環(huán)排列（circular permutation）的方法對(duì)Cas9的蛋白結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造。改造過的Cas9蛋白只有在特定蛋白酶存在的情況下才會(huì)被激活，它被命名為蛋白酶感知Cas9（ProCas9）。ProCas9中被植入了一個(gè)特定的多肽鏈，這種多肽鏈只能被存在于癌癥細(xì)胞或者感染性病毒和細(xì)菌中的蛋白酶切割。只有接受切割過的ProCas9才具有活性，從而在特定細(xì)胞中完成基因編輯。
圖片來自CELL 人們對(duì)CRISPR技術(shù)的疑慮之一是它的脫靶效應(yīng)，因?yàn)镃as9有可能在除了指定位點(diǎn)之外的基因組其它區(qū)域產(chǎn)生基因編輯，這將帶來不可預(yù)估的副作用。因此，增強(qiáng)CRISPR基因編輯系統(tǒng)的特異性是臨床研究的一個(gè)重要方向。 （評(píng)論：這為Cas9提供了一層安全保障，讓它們能夠完成精準(zhǔn)切割） 文獻(xiàn)來源：Oakes and Fellmann et al. CRISPR-Cas9 Circular Permutants as Programmable Scaffolds for Genome Modification. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2018.11.052. |
|
|
