江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科
中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)消化道腫瘤多學(xué)科（MDT）分會(huì)常務(wù)委員
中國醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會(huì)第一屆內(nèi)科治療專業(yè)委員會(huì)委員
中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腹部腫瘤結(jié)直腸癌分會(huì)委員
首屆中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與腫瘤MDT專業(yè)委員會(huì)委員
中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）結(jié)直腸癌專家委員會(huì)委員
中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）肝癌專家委員會(huì)委員
江蘇省腫瘤防治聯(lián)盟大腸癌專家委員會(huì)副主任委員
江蘇省醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸專委會(huì)委員
江蘇省抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)委員
江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)胰腺病分會(huì)委員
《腫瘤學(xué)年鑒》（Annals of Oncology）（中文版）雜志編委 

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院副院長(zhǎng)，腫瘤內(nèi)科主任
浙江大學(xué)求是特聘醫(yī)師
國家新藥審評(píng)專家
衛(wèi)生部合理用藥專家委員會(huì)委員
衛(wèi)生部胃癌診治規(guī)范制定專家
中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤靶向治療專業(yè)委員會(huì)副主任委員
中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）常務(wù)理事
中國腫瘤營(yíng)養(yǎng)治療專家委員會(huì)主任委員
浙江省腫瘤防治聯(lián)盟主席
浙江省腫瘤靶向治療技術(shù)指導(dǎo)中心主任 

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科科主任
南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科教研室主任
江西省惡性腫瘤工程技術(shù)研究中心主任
現(xiàn)擔(dān)任中國抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)常委
中國抗癌協(xié)會(huì)支持治療專業(yè)委員會(huì)常委
中國抗癌協(xié)會(huì)化療專業(yè)委員會(huì)常委
中國腫瘤臨床學(xué)會(huì)（CSCO）理事
江西省整合醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)主任委員
江西省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤化療專業(yè)委員會(huì)主任委員
江西省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員
江西省研究型學(xué)會(huì)腫瘤藥物專業(yè)委員會(huì)主任委員
江西省抗癌協(xié)會(huì)副理事長(zhǎng)

朱梁軍教授：目前瑞戈非尼和呋喹替尼在我們中國大陸已經(jīng)上市，相信兩位討論嘉賓和我一樣，在臨床中都有一定的使用經(jīng)驗(yàn)。接下來我們就來討論一下，這兩個(gè)藥物在臨床使用中分別有什么樣的特點(diǎn)？以及對(duì)于觀看節(jié)目的尚未使用過這類藥物的臨床醫(yī)生來說，在治療過程中有哪些是特別需要我們注意的？首先就由我來拋磚引玉，接下來再有請(qǐng)兩位教授來做進(jìn)一步的精彩分析。  

瑞戈非尼是最先在中國上市的，當(dāng)時(shí)其批的適應(yīng)證就是晚期腸癌三線的治療，以及肝癌和GIST二線的治療，這個(gè)是在美國NCCN批準(zhǔn)的。在我們一開始臨床應(yīng)用的時(shí)候，按照推薦的160mg使用，很多病人的副作用相對(duì)還是比較大的。尤其是手足綜合征，有一些病人還有高血壓以及肝功能的損傷。在我的印象中有幾個(gè)病人應(yīng)用以后黃疸的升高超過了正常的2倍以上，甚至有的病人能到50以上的，使我們不得不把這個(gè)藥物給停下來。

同時(shí)手足綜合征也比較嚴(yán)重，所以在臨床實(shí)踐上，讓我們不得不把劑量往下降，降到120mg，甚至有的時(shí)候要降到80mg。正像剛才熊教授所講的，在跟TAS-102做對(duì)比的時(shí)候，都把瑞戈非尼從160mg降到80mg，在跟安慰劑做對(duì)照的時(shí)候，認(rèn)為到了80mg的時(shí)候，可能跟安慰劑對(duì)照組相比較而言，能夠有比較好的臨床適應(yīng)性的治療的療效。 

去年9月份呋喹替尼上市以后，我們很多病人也用了，那么我們非常欣喜地看到，它這一方面的毒副反應(yīng)是明顯要輕于瑞戈非尼，尤其是在手足綜合征，在肝臟功能的損傷以及骨髓功能的抑制方面，血小板下降方面也具有明顯的優(yōu)勢(shì)。剛才熊教授也談到它的副作用里面有比較明顯的高血壓癥狀。從這個(gè)數(shù)據(jù)里面我們也可以看到，它的高血壓副作用占比還是比較高的。那么在晚期腸癌治療，包括全程管理的臨床實(shí)踐當(dāng)中，我們現(xiàn)在都有這樣一個(gè)理念，抗血管生成的藥物，不管是大分子的，像貝伐珠單抗，還是小分子TKI藥物，血壓升高雖然是它的副作用，但同時(shí)也是療效的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

血壓的升高可能會(huì)帶來病人療效的增加，相對(duì)來說這種血壓的升高，我們處理、控制起來相對(duì)還是比較容易的。對(duì)于TAS-102這個(gè)藥，在我們國家，我們也看到，除了這一些我們所常見的副作用以外，更多的是因?yàn)樗且粋€(gè)化療藥，還有一些骨髓抑制作用，相對(duì)來說比瑞戈非尼和呋喹替尼要更加明顯一點(diǎn)。

接下來我們想聽聽兩位教授在臨床應(yīng)用上對(duì)這兩個(gè)藥物各自有什么樣的經(jīng)驗(yàn)跟體會(huì)？

潘宏銘教授：應(yīng)該來說大家對(duì)瑞戈非尼以及呋喹替尼在臨床上應(yīng)用可能已經(jīng)有比較多的體會(huì)，TAS-102因?yàn)樵谥袊€沒上市，所以主要的經(jīng)驗(yàn)來自于臨床試驗(yàn)。我們參加了TERRA研究，所以對(duì)TAS-102的情況還是比較了解。主要的副反應(yīng)就是剛才熊教授也談到了，是一些骨髓抑制的副反應(yīng)。選擇這些藥物的時(shí)候，我覺得既往一線、二線治療的時(shí)候，一些病人的療效以及副反應(yīng)的特征，我們要作為參考。如果既往化療當(dāng)中，骨髓抑制非常明顯、對(duì)化療耐受性比較差，這樣的病人使用TAS-102肯定也不是太合適。如果是既往治療過程當(dāng)中，比如卡培他濱用了之后，手足綜合征很厲害，西妥昔單抗用了之后皮膚反應(yīng)很厲害，可能我們用瑞戈非尼、呋喹替尼的反應(yīng)也會(huì)大一些。當(dāng)然還有一些情況，比如說有血管事件或者是栓塞事件的這種狀態(tài)下，使用抗血管生成藥物的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)會(huì)增加一些。所以我們都要根據(jù)3種藥物的特點(diǎn)去進(jìn)行選擇。確實(shí)我們從CONCUR研究、CORRECT研究以及呋喹替尼的FRESCO研究去分析藥物的副反應(yīng)的話，盡管互相之間不可比，因?yàn)槭遣煌难芯?，但是確實(shí)3、4級(jí)高血壓的話，呋喹替尼稍高于瑞戈非尼。但是我們也看到腹瀉發(fā)生率、對(duì)肝功能的影響、以及手足皮膚反應(yīng)，確實(shí)是瑞戈非尼更明顯一些。那么瑞戈非尼我們現(xiàn)在在使用過程當(dāng)中，以及專家討論的一些共識(shí)當(dāng)中，確實(shí)看到有些病人直接用160mg是不可行的，就是說年齡比較大的，或者是胃腸道功能不足，本身有腹瀉的這種病人，在既往的治療過程當(dāng)中，皮膚手足反應(yīng)還沒有恢復(fù)到0級(jí)、1級(jí)的病人，這個(gè)時(shí)候去用的話，確實(shí)是會(huì)有病人不能耐受的情況，他覺得副反應(yīng)太大，不想治療，那么PFS、OS都是不可能有明顯的延長(zhǎng)。所以我們治療的時(shí)候還是要根據(jù)病人的情況對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。當(dāng)然無論是呋喹替尼還是瑞戈非尼，在使用過程當(dāng)中如果出現(xiàn)3、4級(jí)副反應(yīng)的時(shí)候，要進(jìn)行相應(yīng)的劑量調(diào)整。TAS-102骨髓抑制明顯一些，在臨床試驗(yàn)當(dāng)中，真正獲益比較好的是哪些患者？也是全身狀況比較好，0分、1分的患者，或者是雖然有轉(zhuǎn)移，但是比較小的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這種病人的獲益會(huì)好一些。如果是有腹水、胸水、肝臟內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移，瘤負(fù)荷也比較大，那么單藥化療的有效率也不是很好。瑞戈非尼和呋喹替尼這兩個(gè)研究項(xiàng)目我們也都參加了，也看到病人的全身狀況非常重要，瘤負(fù)荷小一些或者是既往一線治療、二線治療當(dāng)中，PFS時(shí)間比較長(zhǎng)的那些病人，或者是從抗血管生成治療當(dāng)中獲益比較好的那些病人，基本不管用過，還是沒有用過抗血管生成藥物，用了這類藥物的時(shí)候，相對(duì)來說生存期也會(huì)更長(zhǎng)一些。所以在實(shí)際使用當(dāng)中，我們有3種藥物可以選擇，但還是要根據(jù)病人的一些情況來進(jìn)行針對(duì)性的選擇，在治療過程當(dāng)中還要根據(jù)副反應(yīng)的嚴(yán)重程度，可控還是不可控進(jìn)行調(diào)整。

朱梁軍教授：好，非常感謝潘教授給我們帶來的臨床經(jīng)驗(yàn)的分享，他把這3個(gè)藥物從具體適應(yīng)證，對(duì)不良反應(yīng)的控制以及一些優(yōu)選人群都做了很好的闡述。

下面我們有請(qǐng)熊教授再來談?wù)勀阍诠ぷ髦?，具體臨床實(shí)踐上對(duì)這三個(gè)藥的分析跟掌握。

熊建萍教授：好，謝謝。潘教授說的非常有理，又非常全面，我?guī)缀醵疾灰僬f了。作為一位臨床醫(yī)生確實(shí)也算是很有幸，在結(jié)直腸癌的三線治療中，這三種藥物我也都用過，也正像潘教授說的TAS-102我們也參加了臨床試驗(yàn)，當(dāng)然沒有入組那么多 —— 7個(gè)病人，但在我的印象中，這7個(gè)病人的使用情況并不是那么理想。那么要我來談?wù)剬?duì)于三線治療結(jié)直腸癌有什么體會(huì)？我想其實(shí)潘教授剛才也說到了，病人的PS評(píng)分非常的重要，還有病人的瘤體負(fù)荷，這也非常重要。當(dāng)然我們作為臨床醫(yī)生都會(huì)看到，所有的藥物的治療，患者PS評(píng)分始終是選擇藥物，或者預(yù)測(cè)、判斷預(yù)后的一個(gè)最重要的因素。

所以我會(huì)建議，包括我自己會(huì)在比較早時(shí)間來選擇這樣的口服藥作為結(jié)直腸癌的三線治療，這是第一點(diǎn)。第二，這三個(gè)選哪一個(gè)最好？我也非常同意前面兩位教授都說到的，這三個(gè)藥物各有千秋，但同時(shí)都是經(jīng)過臨床研究的數(shù)據(jù)告訴我們是能夠獲益，但我自己更看好，我真的還是比較看好呋喹替尼。為什么這樣說？首先TAS-102作為一個(gè)化療藥，我們的病人一線、二線都是標(biāo)準(zhǔn)的化療，所以毒性是相同的，這種額外增加的相同毒性，可能給病人的耐受會(huì)帶來一些問題。關(guān)于瑞戈非尼，剛才大家都說到，它的劑量的選擇，目前都不是特別的清晰，療效方面它沒有更多的優(yōu)勢(shì)，特別是像肝功能這樣的毒性，有的時(shí)候難以控制，難以逆轉(zhuǎn)，所以這是它一個(gè)很大的缺陷。呋喹替尼的優(yōu)勢(shì)就在于高血壓毒性即使是有，便于控制、容易控制，而高血壓可能又是療效有利的一方面，所以跟病人的溝通依從性就會(huì)比較好，這可能會(huì)更利于患者接受。

朱梁軍教授：非常感謝熊建萍教授和潘宏銘教授對(duì)這三個(gè)藥物的比較，也各自談了自己的經(jīng)驗(yàn)體會(huì)。實(shí)際上從兩位教授剛才的經(jīng)驗(yàn)分享里面，我們也可以看到，對(duì)于晚期腸癌，尤其到了三線治療，總是圍繞著患者的特征、治療的特征、腫瘤的特征三個(gè)方面來為患者制定綜合治療的措施。我們也很欣喜地看到這幾個(gè)新藥的上市，使轉(zhuǎn)移性晚期結(jié)直腸癌三線治療的困境也得到了一定的突破。如今我們中國的患者也不再面臨無藥可用的窘境，醫(yī)生也可以開始考慮如何為患者選擇最適宜的，能給患者帶來最大獲益的藥物。瑞戈非尼、TAS-102、呋喹替尼在剛才兩位教授所講的一些關(guān)鍵性的臨床研究中表現(xiàn)都非常好，都給患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)帶來很大的幫助。同時(shí)在真實(shí)世界的臨床實(shí)踐中，也都有很多患者已經(jīng)接受了瑞戈非尼和呋喹替尼治療。對(duì)于這些用藥的經(jīng)驗(yàn)，剛才兩位教授所談的也十分的寶貴，有很大的參考的價(jià)值。我們也期待在新的一年，國內(nèi)外的指南推薦方面會(huì)有一些新的更新。相信隨著臨床研究的推進(jìn)，真實(shí)世界里治療經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌三線治療的局勢(shì)可能會(huì)日漸明朗，最終是否真的出現(xiàn)目前我們所講的“三足鼎立”的這種局面我們還是要拭目以待。

非常感謝潘宏銘教授、熊建萍教授的分享，感謝大家的觀看，再見。