Exostosin1/Exostosin2相關(guān)

膜性腎病

膜性腎病(MN)是成年白人腎病綜合征最常見的病因，其原因是腎小球基底膜（GBM）上皮下區(qū)域抗原抗體免疫復合物的形成。其病理特點為：光鏡下GBM增厚，免疫熒光可見IgG和C3沿腎小球毛細血管壁顆粒樣沉積，電鏡下可見GBM上皮下電子致密物沉積。根據(jù)病因不同，膜性腎病分為原發(fā)性膜性腎病和繼發(fā)性膜性腎病，分別占膜性腎病的75%-80%和20%-25%。M型磷脂酶A2受體（PLA2R）和1型血小板反應蛋白7A域（THSD7A）被認為是原發(fā)性MN的靶抗原，分別約占原發(fā)性MN的70%-80%和1%-5%。繼發(fā)性膜性腎病和與自身免疫性疾病、惡性腫瘤、感染和藥物有關(guān)。在PLA2R和THSD7A陰性的MN和繼發(fā)性MN中，靶抗原仍不清楚?；谠谫|(zhì)譜表征和發(fā)現(xiàn)新型淀粉樣蛋白、補體和其他腎小球沉積物方面的基礎，我們推斷可以使用相同的方法識別新的MN抗原。

背    景

MN的特征是免疫復合物沿腎小球基底膜(GBM)沉積，約70%的原發(fā)性MN以(PLA2R為靶抗原，1%-5%的原發(fā)性MN患者以THSD7A為靶抗原。在其他的原發(fā)性MN和繼發(fā)性MN中，靶抗原仍不清楚。

方     法

在實驗性研究和發(fā)現(xiàn)性研究隊列中，我們研究了224例經(jīng)活檢證實的PLA2R陰性MN和102例對照(包括47例與PLA2R相關(guān)的MN)。我們還在一個驗證隊列中評估了48例PLA2R陰性的假定原發(fā)性MN和狼瘡MN病例。采用激光顯微解剖和質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對免疫組化定位的新抗原進行鑒定。

結(jié)   果

質(zhì)譜分析方法在21例PLA2R陰性的MN患者中檢測到外顯蛋白1 (EXT1)和外顯蛋白2(EXT2)，但在與PLA2R相關(guān)的MN和對照組中沒有檢測到。

免疫組化顯示EXT1和EXT2呈明亮的顆粒狀GBM沉積。

在我們發(fā)現(xiàn)的26例與EXT1/EXT2相關(guān)的MN病例中，80.7%的病例臨床和活檢結(jié)果提示為自身免疫性疾病，包括狼瘡。在驗證隊列中，我們證實EXT1/EXT2染色在8/18例的單純5型狼瘡性腎炎中和3/16例與自身免疫癥狀相關(guān)的假原發(fā)性MN中檢測到。僅有1/14例5型合并3/4型狼瘡性腎炎患者EXT1/EXT2染色陽性。在7例與EXT1/EXT2相關(guān)的MN患者中，沒有發(fā)現(xiàn)循環(huán)中的抗exostosin抗體。

結(jié)    論

MN中有一個亞組與GBM中EXT1和EXT2的沉積有關(guān)。自身免疫性疾病在這組患者中較為常見。

EXT1/EXT2相關(guān)膜性腎?。喝cEXT1/EXT2相關(guān)的MN患者的GBM上EXT1和EXT2的亮顆粒沉積。

PLA2R相關(guān)性膜性腎?。?例PLA2R相關(guān)性膜性腎病患者中EXT1和EXT2染色均為陰性

狼瘡性腎炎：5型狼瘡性腎炎EXT1、EXT2陽性（A,D），2型狼瘡性腎炎EXT1、EXT2陰性（B,E），4型狼瘡性腎炎EXT1、EXT2陰性（C,F）。

驗證隊列：2例5型膜性狼瘡性腎炎EXT1、EXT2染色陽性，1例膜性5級狼瘡性腎炎染色陰性(本例小球中可見局灶性增生)

以下為一例LN患者從初始發(fā)病以及病情演變的過程，三次腎活檢組織中EXT1/EXT2的不同表達情況。