【背景及概述】^[1][2]

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)是一類(lèi)病因不明，以進(jìn)行性呼吸困難和肺功能惡化為特征的疾病。目前，IPF 除了肺移植以外，尚沒(méi)有確切有效的治療方法。在未進(jìn)行肺移植情況下，其3年和5年死亡率分別是50 %和80%。但在目前國(guó)內(nèi)供體稀缺及既往抗肺間質(zhì)纖維化的藥物療效普遍令人失望的情況下，我國(guó)臨床的呼吸科醫(yī)生，關(guān)注的是更有效的藥物治療，以便IPF患者從中獲益。尼達(dá)尼布是一種小分子的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor TKI)，為治療IPF新的研究結(jié)果。

尼達(dá)尼布(Nintedanib)，化學(xué)名為(3z)-2，3-二氫-3-【【【4-{甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}苯基】氨基】苯亞甲基】-2-氧代-1-吲哚-6-甲酸甲酯，是勃林格殷格翰公司特別針對(duì)特發(fā)性肺纖維化(IPF)而開(kāi)發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)E1]，也是首個(gè)獲得臨床證據(jù)一致證實(shí)、可顯著減少肺功能年下降率(減少幅度可達(dá)50％)，從而延緩IPF疾病進(jìn)展的、IPF靶向治療的藥物 ，可同時(shí)阻斷血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受(VEGFR1-3)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR 1～3)。尼達(dá)尼布的研制給IPF患者帶來(lái)了希望，被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)授予突破性治療藥物的地位。

【適應(yīng)癥】^[3]

特發(fā)性肺纖維化。

【規(guī)格】^[3]

軟膠囊：100 mg（以尼達(dá)尼布計(jì)）和150 mg（以尼達(dá)尼布計(jì)）。 

【用法用量】^[3]

1. 治療前，須進(jìn)行肝功能檢查。

2. 推薦劑量：150 mg每天2次，服用間隔約12小時(shí)，應(yīng)與食物共同服用。

3. 除對(duì)癥治療，如適用，尼達(dá)尼布不良反應(yīng)的處理可能需要減低劑量或暫時(shí)中斷直至特異性不良反應(yīng)解決至允許繼續(xù)治療的水平。尼達(dá)尼布治療可在完全劑量恢復(fù)(150 mg每天2次)，或在減低劑量(100 mg每天2次)，隨后可增加至完整劑量。對(duì)肝酶升高可能需要?jiǎng)┝空{(diào)整或中斷。

【藥理作用】^[4]

尼達(dá)尼布靶向血小板源生長(zhǎng)因子受體(PDGF α 和β) 、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR1- 3 )、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體( VEGFR1-3 )，與這些受體的三磷酸腺苷(ATP) 結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷纖維化進(jìn)程的信號(hào)通路，抑制纖維母細(xì)胞的擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)變，從而減緩IPF 疾病進(jìn)展。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[4]

1. 吸收：尼達(dá)尼布生物膜滲透性高，口服尼達(dá)尼布大約2~4 h 后的血藥濃度達(dá)到最大值，人( 體內(nèi)藥量與用藥劑量百分比值為4. 7%) 和非臨床物種( 體內(nèi)藥量與用藥劑量的百分比值大鼠為11%，恒河猴為23. 8%) 的生物利用度都比較低。由于腸道不完全吸收，腸代謝P-gp 活性高導(dǎo)致生物利用度低。此外首關(guān)消除也使藥物的生物利用度降低。

2. 分布：尼達(dá)尼布與小鼠、大鼠和人的血漿蛋白結(jié)合率高，為97%~98. 5%。與非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物恒河猴和食蟹猴血漿蛋白結(jié)合略低( 91%~93%) 。血清蛋白是主要的結(jié)合蛋白。尼達(dá)尼布優(yōu)先分布在血漿中，其分布在血液和血漿中的比例是0. 87。

3. 代謝尼達(dá)尼布清除率高。代謝消除是其主要的清除途徑。尼達(dá)尼布最常見(jiàn)的代謝反應(yīng)為水解后酯鍵的斷裂，代謝產(chǎn)物1 ( metabolism 1，M1，代碼BIBF 1202) 是經(jīng)糞便排出的主要代謝產(chǎn)物。隨后，BIBF1202 被葡萄糖苷酸酶解，參與酶解的主要是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT) 酶家族中的UGT1A1、UGT1A7，UGT1A8 和UGT1A10。通過(guò)細(xì)胞色素氧化酶通路，只有一小部分的尼達(dá)尼布發(fā)生了生物轉(zhuǎn)化，該過(guò)程主要是CYP3A4 酶參與的。

4. 排泄：靜脈注射尼達(dá)尼布主要的排泄途徑是糞便和膽汁，劑量質(zhì)量分?jǐn)?shù)約5% 經(jīng)過(guò)尿液排泄?？诜徇_(dá)尼布后劑量質(zhì)量分?jǐn)?shù)約10~30% 以原型經(jīng)糞便排泄。尼達(dá)尼布主要是以BIBF1202 形式在體內(nèi)清除的。腎臟的清除率相對(duì)于總的清除率是很低的(劑量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 65%) 。認(rèn)為服藥4 d后才能在患體內(nèi)全部清除(劑量質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為90%) 。

【不良反應(yīng)】^[3]

最常見(jiàn)不良反應(yīng)是：腹瀉，惡心，腹痛，嘔吐，肝酶升高，食欲減退，頭痛，體重減輕和高血壓。

【藥物相互作用】^[3]

P-gp和CYP3A4抑制劑共同給藥可能增加尼達(dá)尼布的暴露，應(yīng)密切監(jiān)視患者對(duì)尼達(dá)尼布耐受性。

【注意事項(xiàng)】^[3]

1. 肝酶升高：使用尼達(dá)尼布曾發(fā)生ALT，AST，和膽紅素升高。治療前和期間應(yīng)監(jiān)測(cè)ALT，AST，和膽紅素。可能需要暫時(shí)減低劑量或終止。

2. 胃腸道疾病：用尼達(dá)尼布曾發(fā)生腹瀉，惡心和嘔吐。在第一個(gè)征象時(shí)用適當(dāng)水化和止瀉藥(如，洛哌丁胺)或抗吐藥治療腹瀉。如治療時(shí)發(fā)生嚴(yán)重腹瀉，惡心或持續(xù)嘔吐應(yīng)終止使用尼達(dá)尼布。 

3. 胚胎胎兒毒性：在使用尼達(dá)尼布時(shí)患者成為妊娠，應(yīng)忠告患者對(duì)胎兒的潛在危害。育齡婦女應(yīng)被忠告接受使用尼達(dá)尼布治療時(shí)避免妊娠，在治療期間和末次劑量后至少3個(gè)月進(jìn)行適當(dāng)避孕。

4. 曾發(fā)生過(guò)動(dòng)脈血栓栓塞事件。當(dāng)治療患者處于較高心血管風(fēng)險(xiǎn)包括已知冠狀動(dòng)脈疾病謹(jǐn)慎使用。

5. 曾發(fā)生過(guò)出血事件。只有已知出血風(fēng)險(xiǎn)患者期望獲益勝過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才使用尼達(dá)尼布。

6. 曾發(fā)生過(guò)胃腸道穿孔。近期接受過(guò)腹部手術(shù)治療患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用尼達(dá)尼布。發(fā)生胃腸道穿孔患者應(yīng)終止尼達(dá)尼布。只有已知胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)患者期望獲益勝過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才使用尼達(dá)尼布。

【制備】 ^[4]

以N-甲基4-硝基苯胺作為起始原料，依次經(jīng)氯乙?；?、取代及氫化還原反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體N-4-(氨基苯基)-甲基-2-(4-甲基-l-哌嗪基)乙酰胺(4)；以4-氯-3-硝基苯甲酸為原料，依次經(jīng)酯化、取代、氫化還原及環(huán)合反應(yīng)制得6-甲氧羰基-2-吲哚酮(8)；8與原苯甲酸三乙酯和乙酸酐經(jīng)“一鍋煮”反應(yīng)制得中間體1-乙酰基-3-甲氧基(苯基)亞甲烯基-2-氧代吲哚環(huán)-6 -羧酸甲酯(9)；4和9進(jìn)行取代反應(yīng)的同時(shí)脫除保護(hù)，經(jīng)“一鍋煮”反應(yīng)合成尼達(dá)尼布，總收率57.2％ .

【主要參考資料】

[1] 趙菲熠, 邵玲艷, 郭瑛, 等. 尼達(dá)尼布的合成新方法[J]. 合成化學(xué), 2017, 25(9): 784-788. 

[2] 楊厚宇, 梁宗安. 尼達(dá)尼布治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的研究進(jìn)展[J]. 西部醫(yī)學(xué), 2017, 29(4): 578-581.

[3] 乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊說(shuō)明書(shū)

[4] 魏娜, 李桂霞, 畢宇鑫. 特發(fā)性肺纖維化治療新藥—尼達(dá)尼布[J]. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2015, 32(12): 997-1000.