《J Neurooncology》 2019 年6月 22日在線發(fā)表美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Faramand A , Niranjan A , Kano H , Flickinger J , Lunsford LD撰寫(xiě)的《首選或挽救性立體定向放射外科治療小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤Primary or salvage stereotactic radiosurgery for brain metastatic small cell lung cancer》（doi: 10.1007/s11060-019-03224-w.） 。

作者評(píng)估立體定向放射外科(SRS)治療后出現(xiàn)新的或進(jìn)展性腦部疾病的患者的結(jié)果，不管患者是否既往未接受過(guò)放療，或預(yù)防性顱腦照射（PCI），或全腦放療（WBRT）。

作者回顧性分析在1991年至2018年間90例小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者的立體定向放射外科（SRS）治療。31例患者在最初診斷時(shí)沒(méi)有腦部疾病的證據(jù)，但接受了預(yù)防性的顱腦照射(PCI）。26例沒(méi)有初始腦部疾病的患者在確診后接受了延遲性立體定向放射外科（SRS）治療。17例同時(shí)患有全身和腦部疾病的患者在診斷時(shí)接受了WBRT檢查。15例患者在最初診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)腦部疾病，并首選了立體定向放射外科（SRS）治療。

立體定向放射外科（SRS）治療被用于新的腦轉(zhuǎn)移性疾病患者，或作為放療后腫瘤進(jìn)展患者的挽救性治療措施。立體定向放射外科治療在門診進(jìn)行。在注射局部麻醉劑進(jìn)行有意識(shí)的鎮(zhèn)靜后，安裝Leksell立體定向頭架。靜脈注射對(duì)比劑采集高分辨率磁共振成像。使用三維適形計(jì)劃覆蓋腫瘤的增強(qiáng)部分進(jìn)行放射外科劑量計(jì)劃。立體定向放射外科共治療521處腫瘤。每位患者的中位腫瘤數(shù)為2處(范圍1-42處腫瘤)。中位邊緣劑量為17Gy(范圍14-34 Gy)。中位最大劑量為30Gy(范圍17-45 Gy)。劑量的選擇是基于多重因素,如惡性腫瘤類型、腫瘤體積、既往放射治療或放射外科治療的病史等，以及腫瘤與如腦干和視神經(jīng)等關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的接近程度。一般來(lái)說(shuō)，遠(yuǎn)離關(guān)鍵部位的較小腫瘤接受較高的邊緣劑量(20Gy)。較大的腫瘤或靠近關(guān)鍵部位的、有既往放射治療史腫瘤，接受較低邊緣劑量(16 - 18 Gy)。

每位患者中位放射外科腫瘤治療體積為2.6 毫升(范圍0.03 - -34.1毫升)。單個(gè)病灶的中位最大體積為1.5 毫升(范圍0.01 - -25.3毫升)。在41處病灶中，腫瘤直徑大于20毫米(表1)。

作者發(fā)現(xiàn)，接受首選預(yù)防性顱腦照射（PCI）或全腦放療（WBRT）治療的患者與僅接受立體定向放射外科（SRS）治療的患者相比，在發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤時(shí)的總體生存率沒(méi)有差異。預(yù)防性顱腦照射（PCI）與初次診斷到發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤之間的較長(zhǎng)時(shí)間沒(méi)有關(guān)系。在接受MRI隨訪的58例患者中，有49例(84.5%)達(dá)到局部腫瘤控制。精算3、6和12個(gè)月的局部腫瘤控制率分別為92%、85%和80%。立體定向放射外科（SRS）治療前的放射治療(PCI或WBRT)與局部腫瘤控制率的好壞無(wú)關(guān)。

5例患者(8%)出現(xiàn)癥狀性腦放射性副反應(yīng)。4例患者在立體定向放射外科（SRS）治療前中位13個(gè)月接受預(yù)防性顱腦照射（PCI）治療。在收集資料時(shí)所有患者都已亡故，SRS治療后中位13個(gè)月(范圍5-41個(gè)月)。2例患者表現(xiàn)為偏癱，1例表現(xiàn)為不平衡，1例表現(xiàn)為失語(yǔ)癥，一例單側(cè)失明。1例接受類固醇治療再接著用貝伐單抗治療，3例患者接受口服類固醇，維生素E和己酮可可堿(Pentoxifylline)聯(lián)合治療,1例病人接受病變的手術(shù)切除。病理檢查顯示放射性壞死和活的腫瘤細(xì)胞均有存在，導(dǎo)致后續(xù)再次對(duì)瘤床的立體定向放射外科治療。

討論

轉(zhuǎn)移性腫瘤是最常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤，在美國(guó)年估計(jì)發(fā)病率為20萬(wàn)。超過(guò)50%的診斷為小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者可以在2年內(nèi)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤，且與生存率降低有關(guān)。從SCLC診斷到死亡的平均持續(xù)時(shí)間為18.0個(gè)月。腦轉(zhuǎn)移瘤診斷后到死亡的中位數(shù)持續(xù)時(shí)間為10個(gè)月。初始診斷SCLC時(shí)無(wú)腦部疾病的患者總體生存期明顯較長(zhǎng)(P < 0.01)。在本報(bào)告中，預(yù)防性顱腦照射（PCI）和全腦放療（WBRT）均與提高總體生存率無(wú)關(guān)。

鑒于SCLC的轉(zhuǎn)移性疾病的高發(fā)病率，PCI一直被認(rèn)為是SCLC的早期多模態(tài)管理的一部分。在7項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析中，Auperin等發(fā)現(xiàn)PCI能提高完全緩解的SCLC患者的總體生存率和無(wú)疾病生存率。最近的由歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)進(jìn)行的隨機(jī)多中心研究證實(shí)PCI是有效的，與降低腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率和延長(zhǎng)局限期（limited stage disease）疾病患者的無(wú)進(jìn)展生存期有關(guān)，在初期治療中反應(yīng)良好。最近的一項(xiàng)日本隨機(jī)臨床試驗(yàn)調(diào)引發(fā)了爭(zhēng)議，該實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，與初步療效滿意的SCLC患者的觀察治療相比，PCI并未帶來(lái)更長(zhǎng)的總體生存期。Takahashi等報(bào)道多中心的結(jié)果，隨機(jī)試驗(yàn)比較PCI治療擴(kuò)散性小細(xì)胞肺癌與單純觀察的療效。在這項(xiàng)研究中，224例患者化療后及隨訪期間進(jìn)行腦MRI檢查以檢測(cè)和治療無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移瘤。在日本的研究中，患者的MRI檢查結(jié)果證實(shí)分配到PCI組和非PCI組的不存在腦轉(zhuǎn)移瘤是隨機(jī)的。對(duì)所有患者進(jìn)行PCI治療，放射劑量為25 Gy/10次分割，每隔3個(gè)月進(jìn)行一次MRI評(píng)估檢測(cè)腦轉(zhuǎn)移瘤。非PCI組中有83%的患者和PCI組中46%的患者分割放射治療新發(fā)展的腦轉(zhuǎn)移瘤，本研究的結(jié)論是，與觀察組比較，雖然PCI減少腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率，不能增加總體生存率。

在EORTC研究中，不需要用CT或MRI檢查進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移瘤的篩查。只有在出現(xiàn)癥狀或體征提示腦轉(zhuǎn)移瘤時(shí)才進(jìn)行成像。作為一個(gè)結(jié)果,協(xié)議化療治療前后無(wú)需通過(guò)MRI(或CT)檢查證實(shí)無(wú)腦轉(zhuǎn)移瘤。直到出現(xiàn)疑似腦轉(zhuǎn)移瘤的癥狀才進(jìn)行腦部成像以檢測(cè)腦轉(zhuǎn)移瘤加以證實(shí)。在日本的試驗(yàn)中，在積極監(jiān)測(cè)組的83%的患者發(fā)生MRI可識(shí)別的腦轉(zhuǎn)移瘤接受挽救性放射治療。在EORTC試驗(yàn)中，只有59%的觀察組患者出現(xiàn)癥狀腦轉(zhuǎn)移瘤需接受挽救性放射治療。這些表明在出現(xiàn)癥狀的時(shí)才較晚對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤識(shí)別會(huì)導(dǎo)致符合挽救性放射治療條件的患者人數(shù)減少，可能會(huì)影響總體生存率。日本試驗(yàn)的結(jié)果表明，如果進(jìn)行主動(dòng)影像監(jiān)視，PCI治療后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)展可以在不影響總體生存率的情況下得到有效的管理。綜合這些不同的研究對(duì)PCI在定期腦部磁共振成像掃描密切隨訪的SCLC患者中的真實(shí)價(jià)值存疑。

PCI和WBRT都與遲發(fā)性神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生有關(guān)。一項(xiàng)以神經(jīng)認(rèn)知為終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，與單獨(dú)SR治療相比，WBRT + SRS具有顯著更高的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。Brown等發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用SRS治療1-3處腦轉(zhuǎn)移瘤，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知能力下降，但總體生存率無(wú)顯著性差異，得出結(jié)論認(rèn)為單獨(dú)SRS治療也許對(duì)有限的腦部疾病患者來(lái)說(shuō)就足夠了。

在本研究中，治療后的腫瘤控制達(dá)到患者的85%。然而，56%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)隔處腦轉(zhuǎn)移瘤。既往PCI或WBRT與提高腫瘤控制率或降低復(fù)發(fā)率無(wú)關(guān)。Cordeiro等報(bào)道治療腫瘤控制率為93%，56%的患者在影像學(xué)隨訪上出現(xiàn)新的未經(jīng)治療的腦部疾病。Yomo等報(bào)告SRS治療后1年腫瘤控制率為86%，而其中接近50%會(huì)出現(xiàn)新的腫瘤。Robin等觀察無(wú)論是先期SRS治療或WBRT + SRS治療后SCLC患者的生存率。他們對(duì)5952例SCLC患者的分析顯示，單獨(dú)SRS治療與總體存活率更高有相關(guān)性。

SRS在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的作用仍在發(fā)展中。本報(bào)告的研究結(jié)果支持使用SRS作為SCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方案。由于缺乏生存優(yōu)勢(shì)，我們認(rèn)為分割放射治療應(yīng)該保留給粟粒性(miliary)腦轉(zhuǎn)移瘤患者，也適用于軟腦膜轉(zhuǎn)移的患者。然而,進(jìn)一步的需要的對(duì)這種頑固性癌癥的治療最有益的設(shè)計(jì)方案。

作者認(rèn)為，按在此的經(jīng)驗(yàn)，既往預(yù)防性顱腦照射（PCI）或全腦放療（WBRT）均不能改善小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者因新發(fā)或復(fù)發(fā)性腦疾病而接受立體定向放射外科治療的生存率或局部腫瘤控制率。SRS治療在控制局部疾病方面具有良好的治療效果，但大多數(shù)病人發(fā)展成遠(yuǎn)隔部位的腦轉(zhuǎn)移瘤需要額外的挽救性SRS治療。