PD-1抗體針對(duì)多種晚期腫瘤都有效果，副作用也小，就是有效率不夠高，針對(duì)大部分實(shí)體瘤只有20%。目前，大家都在研究如何提高PD-1抗體的有效率，其中，PD-1抗體聯(lián)合治療是一個(gè)不錯(cuò)的治療方案，也已經(jīng)有很多的臨床試驗(yàn)在探索到底如何進(jìn)行聯(lián)合治療。

2018年1月，默沙東公司宣布PD-1抗體K藥聯(lián)合化療，用于晚期無(wú)EGFR和ALK基因突變的非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線治療的三期臨床試驗(yàn)keynote-189，大獲成功。相比單純的化療，化療聯(lián)合K藥后，無(wú)疾病進(jìn)展生存期和總生存期，都得到了顯著的延長(zhǎng)。

這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)keynote-189，強(qiáng)有力地證明了PD-1抑制劑和化療可以發(fā)揮協(xié)同作用，即產(chǎn)生1+1＞2的效果。

然而不管是K藥聯(lián)合化療，還是T藥聯(lián)合貝伐 化療，都不要求患者PD-L1陽(yáng)性；目前，要求的是患者無(wú)EGFR、ALK基因突變。

PD-1抑制劑聯(lián)合化療，相互配合以后，對(duì)于PD-L1陰性的患者，療效也是很不錯(cuò)的，這是一個(gè)好兆頭。但是，EGFR、ALK等驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，首選的還是靶向藥；因?yàn)檫@類人群，靶向藥有效率更高、副作用不大，但對(duì)PD-1抑制劑是不敏感的。再一次呼吁，有驅(qū)動(dòng)基因突變的病友，不要盲目崇拜PD-1，不要本末倒置。單獨(dú)使用PD-1抗體，在一線的化療失敗以后，是首選的治療策略。

至于，K藥、O藥、T藥到底選哪個(gè)，聯(lián)合化療到底選哪個(gè)藥，以及是不是聯(lián)合Y藥比聯(lián)合化療藥更好……目前僅有的數(shù)據(jù)，應(yīng)該說(shuō)樣本量還太小，不同臨床試驗(yàn)之間缺乏充分的可比性。這些問題，具體情況，具體分析吧。同時(shí)要注意：聯(lián)合治療意味著副作用會(huì)增大，患者還是得慎重。

2017年權(quán)威期刊《柳葉刀-腫瘤》發(fā)表了研究成果，與從來(lái)沒有接受過放療的患者相比，曾經(jīng)接受過放療的患者使用PD-1抗治療的效果更好，生存期翻倍，10.7個(gè)月VS 5.3個(gè)月。

從2012年到2014年，一共有97位晚期非小細(xì)胞肺癌患者在加利福尼亞大學(xué)參加了代號(hào)為KEYNOTE-001的臨床試驗(yàn)，這些患者單藥使用PD-1抗體Keytruda進(jìn)行治療，劑量是2mg/kg或者10mg/kg，3周一次，或者10mg/kg，2周一次。這些患者都沒有肺炎。

PD-1抗體和放療同時(shí)用，會(huì)提高非感染性炎癥（放射性炎癥、免疫性炎癥）的發(fā)生率。

來(lái)自日本大阪的Tamiya A教授等人，研究了從2015年12月到2016年7月接受PD-1抗體O藥治療的病友治療。

結(jié)果顯示：對(duì)比有胸部放療病史和沒有胸部放療病史的患者，前者發(fā)生免疫性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)明顯提高（22.0% vs 8.6%）；原來(lái)接受過胸部放療并發(fā)生過放射性肺炎的患者，風(fēng)險(xiǎn)最高，免疫性肺炎的發(fā)生率為26.5%。

最容易發(fā)生免疫性炎癥的部位，一般就在原先射線照射過的地方。

在KEYNOTE-001的臨床試驗(yàn)中，24位接受胸部放療的患者，使用PD-1抗體治療之后，發(fā)生肺部副作用的比例高達(dá)63%，而73位沒有接受過胸部放療的患者，比例只有40%，胸部放療可能會(huì)增加肺部的副作用；另外，兩組患者各有一位患者發(fā)生了3級(jí)以上的肺部副作用。所以，胸部進(jìn)行過放療的患者使用PD-1抗體治療，還是要注意肺部可能造成的炎癥等副作用。

剛剛結(jié)束的2018婦科腫瘤年會(huì)上捷報(bào)頻傳。名為MEDIOLA的II期臨床試驗(yàn)交出了令人振奮的結(jié)果，總共入組32名三期或四期的卵巢癌病人，使用PD-L1抗體durvalumab聯(lián)合靶向藥奧拉帕利，試驗(yàn)根據(jù)用藥后12周疾病控制和安全評(píng)價(jià)作為研究觀察的初始終點(diǎn)。

23名患者（72%）有效，其中包括6名腫瘤完全緩解／消失的患者，17名腫瘤部分緩解／顯著縮小的患者。還有3名患者腫瘤穩(wěn)定／沒有再長(zhǎng)大，所以總體的控制率達(dá)到了81%。

截至目前，一共公布過4份數(shù)據(jù)。

1. 用于晚期腎癌，30位患者，有效率83%，疾病控制率100%;

2. 用于晚期子宮內(nèi)膜癌，23位患者，有效率48%，疾病控制率96%;

3. 用于跨癌種的13位患者，有效率54%，疾病控制率100%;

4. 用于14位肝內(nèi)膽管癌患者(其中11位為MSI陰性的患者)，有效率為21.1%，疾病控制率為93%。

目前，PD-1抗體K藥聯(lián)合樂伐替尼，已經(jīng)獲得美國(guó)FDA授予的“突破性療法”資格認(rèn)定。

為探索184和Opdivo是否聯(lián)合使用會(huì)更好，實(shí)驗(yàn)招募了24名患者，包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖細(xì)胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系統(tǒng)相關(guān)的腫瘤患者。

LX184每天40mg或者60mg聯(lián)合O藥 1mg/kg或者3mg/kg，Opdivo 2周一次。

18位可以評(píng)估的患者中6位腫瘤縮小至少30%，有效率是33%；7位患者腫瘤穩(wěn)定不進(jìn)展，所以疾病控制率是71%。

不良反應(yīng)：常見的副作用包括腹瀉、聲音嘶啞、血小板降低、低鈉、中性粒細(xì)胞減少、疲勞等，沒有嚴(yán)重的致死的副作用，不過有的患者由于副作用比較大需要減量使用。最后，研究人員認(rèn)為184聯(lián)合Opdivo的副作用可控。

阿昔替尼是一個(gè)抗血管生成的藥物，已經(jīng)被批準(zhǔn)在腎癌的二線用藥。研究人員研究了阿昔替尼聯(lián)合PD-1抗體Keytruda針對(duì)晚期腎癌患者的安全性和有效性。

臨床招募52名沒有接受過系統(tǒng)性治療的晚期腎癌患者。

阿昔替尼每天兩次，一次5mg；PD-1抗體2mg/kg，21天一次。結(jié)果顯示，52名患者中35名患者腫瘤縮小，包括2位患者腫瘤消失，有效率67.3%；11名患者腫瘤沒有長(zhǎng)大，疾病控制率88%。

不良反應(yīng)：常見的副作用包括高血壓、腹瀉、頭疼、低鈉血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高。四位患者由于腫瘤進(jìn)展退組，6位患者由于副作用太大退組。

聯(lián)合抗血管生成藥物，目前看是比較合適的。但是，聯(lián)合其他靶向藥，就要當(dāng)心了，尤其是聯(lián)合EGFR或者ALK抑制劑，有可能副作用極大。

國(guó)際肺癌聯(lián)盟的官方雜志《JTO》公布過一項(xiàng)數(shù)據(jù)：13位攜帶ALK融合突變的初治的晚期非小細(xì)胞肺癌，接受PD-1抗體O藥聯(lián)合克唑替尼治療。結(jié)果：5位患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的肝毒性，不得不停止治療;其中2位患者搶救失敗去世，而且這兩位患者的去世均被認(rèn)為與治療導(dǎo)致的肝毒性有關(guān)。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)本來(lái)還要招募更多患者，后來(lái)不得不緊急叫停，2位病友甚至付出了生命的代價(jià)。

無(wú)獨(dú)有偶，2016年生產(chǎn)AZD9291這個(gè)神藥的阿斯利康公司曾經(jīng)公開報(bào)告過一項(xiàng)小規(guī)模臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)：他們嘗試?yán)肁ZD9291聯(lián)合PD-L1抗體Durvalumab治療EGFR突變的晚期肺癌，結(jié)果：64%初治的患者發(fā)生了間質(zhì)性肺炎，其中不少患者是嚴(yán)重的間質(zhì)性/免疫性肺炎。雖然，阿斯利康公司并未明說(shuō)是否出現(xiàn)了致死性的事件，但是這個(gè)臨床試驗(yàn)也是被緊急叫停。

對(duì)于PD-1/PD-L1抑制劑與其他免疫治療藥物的聯(lián)合治療方案，我們以伊匹木單抗與O藥的聯(lián)合治療為例。

目前PD-1抗體聯(lián)合伊匹木單抗已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期的惡性黑色素瘤一線治療有效率達(dá)到60%-70%，完全緩解率也可以達(dá)到20-30%了。

目前，O藥聯(lián)合伊匹木,適合TMB大于10的病友。

一項(xiàng)超大規(guī)模的三期臨床試驗(yàn)Checkmate227，入組了1739名末接受其他治療的,無(wú)EGFR和ALK突變的晩期非小細(xì)胞肺癌 (腺癌、 競(jìng)癌、大細(xì)胞癌等都入組了) ，根據(jù)PD-L1表達(dá)來(lái)分組。

1. PD-L1陽(yáng)性( PD-L1表達(dá)超過1% )患者,隨機(jī)分成3組: 1組接受O藥聯(lián)合伊匹木單抗；, 1組接受O藥單藥,1組接受標(biāo)準(zhǔn)方案的化療。

2. PD-L1陰性PD-L1表達(dá)低于1%)患者,隨機(jī)分成3組: 1組接受O藥聯(lián)合伊匹木, 1組接受O藥聯(lián)合化療, 1組接受標(biāo)準(zhǔn)方案化療。

O藥聯(lián)合伊匹木単抗具體的安排是: O藥3mg/kg. 2周一次;伊匹木單抗1mg/kg, 6周一次, 患者最多用滿2年。

中位隨訪了11.5個(gè)月。結(jié)果顯示:對(duì)TMB≥10個(gè)突變/Mb的病友,O藥聯(lián)合伊匹木単抗,對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)組化療 ,明顯延長(zhǎng)了無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間,疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降了42% ;明顯提高了有效率, 45.3% vs26.9% ;明顯延長(zhǎng)了1年的無(wú)疾病進(jìn)展生存率, 42.6%vs13.2% ,翻了3倍;而且. 該結(jié)論對(duì)PD-L1陽(yáng)性. PD-L1陰性;對(duì)鱗癌、非鱗癌、腺癌等均成立。

對(duì)TMB＜10個(gè)突變/Mb的病友

O藥聯(lián)合伊匹木單抗，對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療方案，并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。此外，O藥單藥，對(duì)比化療，即使TMB高的患者亞群里，也并未顯示出優(yōu)勢(shì)。

3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率，O藥聯(lián)合伊匹木單抗，對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)方案化療，基本相當(dāng)，31.3%VS36.1%。