Epstein-Barr病毒（EB病毒）發(fā)現(xiàn)于1964年，是最早被鑒定的人類腫瘤病毒，與鼻咽癌發(fā)病關(guān)系十分密切。EB病毒感染廣泛存在，常發(fā)生于人幼年時(shí)期。B細(xì)胞是正常的EB病毒宿主細(xì)胞，EB病毒通常以無癥狀方式終身潛伏在宿主B細(xì)胞內(nèi)。相比于B細(xì)胞，鼻咽癌上皮細(xì)胞并非EB病毒潛伏感染的正常宿主細(xì)胞。然而在華南和東南亞鼻咽癌患者鼻咽上皮腫瘤組織中，卻幾乎能夠百分百的檢測到EB病毒。研究表明，EB病毒在鼻咽上皮細(xì)胞的長期潛伏感染，是導(dǎo)致正常細(xì)胞發(fā)生永生化癌變的關(guān)鍵因素之一。

雖然EB病毒感染在全球人群中廣泛存在，但鼻咽癌卻僅在中國華南、東南亞、地中海和格陵蘭島等局部區(qū)域高發(fā)。其中，中國廣東地區(qū)鼻咽癌的發(fā)病率位居首位，每年10萬人中有20-40人被診斷為鼻咽癌，是其它低發(fā)病率地區(qū)的將近20倍。因此，鼻咽癌也被稱為“廣東癌”，是廣東地區(qū)重大的健康問題。

中山大學(xué)腫瘤防治中心幾代醫(yī)學(xué)科學(xué)家都把它作為研究重點(diǎn)，試圖解答：為什么中國華南地區(qū)鼻咽癌發(fā)病率如此之高？

鼻咽癌發(fā)病由遺傳、環(huán)境和EB病毒因素共同導(dǎo)致。科學(xué)家曾提出假說，認(rèn)為鼻咽癌起源于中國古代南方的百越部落。曾益新院士團(tuán)隊(duì)曾在2002年和2010年在Nature Genetics上發(fā)布兩項(xiàng)研究成果，分別發(fā)現(xiàn)了鼻咽癌家系和散發(fā)人群的基因易感位點(diǎn)，從遺傳學(xué)角度闡明了鼻咽癌發(fā)病因素。除了遺傳因素，百越部落風(fēng)俗和飲食習(xí)慣，尤其是兩廣地區(qū)以前的水上居民多食用咸魚等因素，也能增加鼻咽癌患病風(fēng)險(xiǎn)。

但是，以往發(fā)現(xiàn)的易感基因和環(huán)境因素通常只增加鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)1-3倍，并不能完全解釋鼻咽癌的高發(fā)病率，遺傳和環(huán)境之外的其他發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素有待闡明。那么，是否在鼻咽癌高發(fā)區(qū)存在特異的EB病毒而導(dǎo)致鼻咽癌發(fā)生呢？

就此，曾益新院士研究組聯(lián)合新加坡基因組研究院劉建軍教授以及中國科學(xué)院動(dòng)物研究所翟巍巍教授團(tuán)隊(duì)，開展了尋找和鑒定鼻咽癌特異EB病毒亞型的系統(tǒng)性研究。

他們通過對(duì)來自鼻咽癌高發(fā)及低發(fā)區(qū)的EB病毒進(jìn)行全測序分析，發(fā)現(xiàn)了與鼻咽癌有關(guān)的高致病性EB病毒亞型。該高危亞型是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與鼻咽癌發(fā)生相關(guān)的最大風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)于研發(fā)鼻咽癌預(yù)防性疫苗及開展高危人群的早期篩查具有重要意義。

這項(xiàng)最新成果公布在6月Nature Genetics雜志上。

研究團(tuán)隊(duì)利用高通量測序技術(shù)獲取了269例來自鼻咽癌高發(fā)區(qū)和低發(fā)區(qū)的鼻咽癌患者及健康對(duì)照中的EB病毒全基因組信息，通過對(duì)比鼻咽癌和健康人來源的EB病毒全基因組信息，發(fā)現(xiàn)了與鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)的EB病毒亞型及其3個(gè)位于EB病毒編碼BALF2基因的標(biāo)志性遺傳多態(tài)位點(diǎn)(BALF2_CCT)。

如果個(gè)體攜帶這種鼻咽癌高危型EB病毒(BALF2_CCT)，鼻咽癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相比低危型（BALF2_ATC）增加約11倍！通過對(duì)廣東地區(qū)大規(guī)模樣本調(diào)查，研究者發(fā)現(xiàn)高于80%的鼻咽癌病例感染這種鼻咽癌高危型EB病毒。

鼻咽癌高危型EB病毒起源亞洲，在廣東地區(qū)流行

通過比較廣東地區(qū)、中國北方以及世界其他地區(qū)的EB病毒全序列，該研究還發(fā)現(xiàn)鼻咽癌高危型EB病毒起源于亞洲，隨后這種高危亞型在鼻咽癌高發(fā)的廣東地區(qū)發(fā)生了快速的擴(kuò)散進(jìn)化，并感染了約40%人群。而在鼻咽癌發(fā)病率低的中國北方感染率較低。有證據(jù)表明，鼻咽癌高危型EB病毒在中國北方人群感染率低于5%。歐洲和非洲大部分地區(qū)鼻咽癌非常罕見，與之對(duì)應(yīng)的是該亞型在歐洲和非洲等地則更為罕見，97例公共數(shù)據(jù)庫中歐洲和非洲來源的EB病毒中僅出現(xiàn)1例高危亞型。

這項(xiàng)國際合作研究首次通過大規(guī)模EB病毒全測序，結(jié)合遺傳和進(jìn)化生物學(xué)研究方法，發(fā)現(xiàn)了與鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的EB病毒高危亞型，鑒定其標(biāo)志性變異，揭示了鼻咽癌在廣東高發(fā)的主要原因。

同時(shí)，這項(xiàng)研究對(duì)于發(fā)展新的公共衛(wèi)生策略，實(shí)現(xiàn)鼻咽癌早診早治和預(yù)防具有重要指導(dǎo)意義。目前，早期鼻咽癌療效非常好，5年生存率高達(dá)90%以上。因此早診早治是實(shí)現(xiàn)鼻咽癌治愈的關(guān)鍵。EB病毒感染常發(fā)生在幼年時(shí)期，且終生攜帶，在大部分免疫力正常的健康人中，不引起臨床癥狀和疾病。臨床上目前毋需對(duì)EB病毒B細(xì)胞的潛伏感染針對(duì)性治療，因此對(duì)于絕大多數(shù)健康人不需要擔(dān)心EB病毒引發(fā)疾病，做好定期體檢即可。

研究發(fā)現(xiàn)高于80%的鼻咽癌病例都感染了高危EB病毒亞型，因此，通過基因分型技術(shù)在人群中檢測是否攜帶高危亞型，結(jié)合發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測就能夠鎖定鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高的人群。目前，基于EB病毒高危亞型（EBV-BALF2分型）和曾益新院士科研團(tuán)隊(duì)在早前的研究中確立的7個(gè)和鼻咽癌發(fā)病密切相關(guān)的基因位點(diǎn)，開發(fā)了新一代鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測芯片，已在中山大學(xué)腫瘤防治中心的分子診斷科和體檢中心作為院內(nèi)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目正式開展。那么對(duì)于有鼻咽癌家族史、攜帶EB病毒高危亞型和遺傳易感因素的高危人群，建議進(jìn)行定期鼻咽癌篩查，如血液中EB病毒抗體、鼻咽纖維鏡和頭頸MRI檢查，有望提高鼻咽癌早診率，從而治愈鼻咽癌，實(shí)現(xiàn)疾病的二級(jí)預(yù)防。

在感染相關(guān)腫瘤中，高危型HPV和乙肝病毒分別是宮頸癌和肝癌的重要發(fā)病因素；隨后，高危型HPV疫苗和乙肝疫苗的問世，成功預(yù)防大部分由相關(guān)病毒引起的宮頸癌和肝癌。本研究明確了鼻咽癌高危型EB病毒區(qū)別于低危型的序列變異特征，對(duì)開發(fā)針對(duì)EB病毒高危亞型疫苗和篩選鼻咽癌預(yù)防性疫苗免疫人群具有重要指導(dǎo)意義。