曾珊教授在采訪中指出，目前mCRC領(lǐng)域主要有兩種靶向治療藥物，即抗EGFR單抗和抗VEGFR單抗，此外還包括近年涌現(xiàn)出的免疫治療藥物等。如何合理并精準(zhǔn)地使用這些藥物，做到一線、二線、三線全程合理布局，是每一位臨床醫(yī)生都要面臨和思考的問(wèn)題。

在精準(zhǔn)全程策略的制定中，一線治療決策至關(guān)重要。生物標(biāo)志物狀態(tài)、患者特征和原發(fā)腫瘤部位是影響一線治療決策的主要因素。已有多項(xiàng)證據(jù)提示，與RAS野生型右半mCRC患者相比，RAS野生型的左半mCRC患者具有更長(zhǎng)的生存期。這是因?yàn)椋琑AS野生型左半mCRC其腫瘤生物學(xué)行為甚至藥物作用靶點(diǎn)與右側(cè)截然不同。

兩項(xiàng)頭對(duì)頭一線靶向治療的大型Ⅲ期研究——美國(guó)CALGB 80405研究和德國(guó)FIRE-3研究證實(shí)，無(wú)論二線或后線使用何種治療，RAS野生左半mCRC一線接受西妥昔單抗聯(lián)合化療較貝伐珠單抗一線治療顯著延長(zhǎng)總生存7~10個(gè)月，達(dá)到近40個(gè)月的總生存。

因此，國(guó)內(nèi)外指南指出，對(duì)RAS野生左半mCRC患者，無(wú)論治療目標(biāo)如何，均推薦一線首選抗EGFR治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案。曾珊教授表示，關(guān)于該類(lèi)患者的后線治療選擇，應(yīng)在動(dòng)態(tài)評(píng)估患者基因及腫瘤特征的情況后綜合制定，并及時(shí)調(diào)整治療方案。

基于循證證據(jù)，一般情況下，對(duì)于RAS野生左半mCRC患者，一線治療均會(huì)給予抗EGFR治療。對(duì)于RAS野生右半mCRC患者，如果治療的目的是延長(zhǎng)生存，且腫瘤負(fù)荷較低，臨床醫(yī)生可能會(huì)在一線給予抗VEGFR治療。

但是臨床實(shí)踐與理想狀況總是存在一定差距。在實(shí)際臨床實(shí)踐中，可能因?yàn)槟承┰?，RAS野生左半mCRC患者一線未能接受抗EGFR治療，而是使用了抗VEGFR治療。那么，在一線未能使用抗EGFR的RAS野生左半mCRC患者發(fā)生PD之后，如何為其制定二線治療策略？是選擇持續(xù)抗VEGFR治療還是回歸其原本最有優(yōu)勢(shì)的抗EGFR單抗治療？關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，需要綜合多方面因素考慮。首先，一線抗VEGFR治療失敗后二線選擇抗EGFR治療藥物西妥昔單抗，依然能為患者帶來(lái)一定獲益，尤其是對(duì)腫瘤負(fù)荷較大，以及無(wú)法再接受抗VEGFR治療的患者；其次，貝伐珠單抗的跨線證據(jù)主要源自TML18147研究，該研究顯示，與化療相比，貝伐珠單抗跨線使用雖然延長(zhǎng)了患者生存，但僅1.4個(gè)月。因此，一線未能使用抗EGFR治療的患者，疾病進(jìn)展后在二線仍然可以選擇抗EGFR治療。

需要強(qiáng)調(diào)的是，患者的一線治療是全程管理中最重要的一步，RAS野生左半mCRC患者一線使用抗EGFR治療可為患者帶來(lái)最大化的獲益，臨床醫(yī)生應(yīng)在患者一線治療時(shí)首選抗EGFR，確?；颊哂懈喃@益。

再挑戰(zhàn)（Rechallenge）治療策略是一種逆轉(zhuǎn)獲得性耐藥mCRC患者的挽救治療方法，是指干預(yù)治療后，再引入相同的已發(fā)生耐藥的治療方案。單純化療藥物的再挑戰(zhàn)策略使患者獲益明顯。抗EGFR再挑戰(zhàn)策略亦具有充分的生物學(xué)合理性。一線西妥昔單抗聯(lián)合化療方案使腫瘤退縮主要?dú)魍孜魡慰姑舾锌寺?，而西妥昔單抗耐藥克隆的增殖?dǎo)致疾病進(jìn)展，此時(shí)二線治療則能夠殺傷占優(yōu)勢(shì)的西妥昔單抗耐藥克隆，發(fā)生疾病進(jìn)展時(shí)可能西妥昔單抗敏感克隆再次占據(jù)主要地位。因此在患者的三線及以上方案中使用化療加西妥昔單抗的再挑戰(zhàn)策略能夠再次達(dá)到腫瘤退縮。所以，理論上來(lái)講，西妥昔單抗用于mCRC的再挑戰(zhàn)策略是可行的。

2018年ASCO GI大會(huì)發(fā)布的相關(guān)研究對(duì)mCRC腫瘤基因的生物學(xué)進(jìn)行了探索。研究者對(duì)西妥昔單抗耐藥的腫瘤細(xì)胞株進(jìn)行動(dòng)態(tài)NGS檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)因獲得性耐藥出現(xiàn)突變的KRAS基因，其突變豐度隨著西妥昔單抗停藥時(shí)間的延長(zhǎng)呈現(xiàn)降低趨勢(shì)，甚至降低至0。這提示，西妥昔單抗耐藥后做為再挑戰(zhàn)治療策略使用，依然可以發(fā)揮重要的價(jià)值。

近期，西妥昔單抗用于mCRC的再挑戰(zhàn)策略的合理性及獲益得到了臨床研究的證實(shí)。2019年ASCO公布的回顧性分析3580 EPIC研究提示，對(duì)于二線接受伊立替康 西妥昔單抗治療的RAS野生型mCRC患者，后續(xù)治療中使用西妥昔單抗患者的中位生存期優(yōu)于后續(xù)治療方案中未包含西妥昔單抗的患者。提示，含西妥昔單抗的治療策略可作為RAS野生型mCRC患者的再挑戰(zhàn)治療策略。

曾珊教授最后指出，未來(lái)通過(guò)液體活檢實(shí)現(xiàn)mCRC患者腫瘤基因的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和隨訪，是指導(dǎo)精準(zhǔn)全程和合理布局的重要思路。