“藥有個(gè)性之特長，方有合群之妙用”，中藥復(fù)方臨證治病是中醫(yī)藥學(xué)科的特色和靈魂^[1]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中藥復(fù)方配伍是在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下，針對一定疾病證候，按“七情”和“陰陽和合”的原則，以“君、臣、佐、使”的原則遣藥成方組藥，以達(dá)到增效減毒的目的。以往大量的研究推動(dòng)了中藥配伍由傳統(tǒng)的藥材層面配伍向微觀的組分層面配伍研究的轉(zhuǎn)變，但要進(jìn)一步形成組分中藥配伍創(chuàng)制新藥的研究格局尚存在困難。

面對中藥與人體2個(gè)巨復(fù)雜體系，首先亟需解決的關(guān)鍵問題是運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)理論解釋中藥復(fù)方配伍的本質(zhì)內(nèi)涵。本課題組前期用超分子化學(xué)理論解釋中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論、中藥四性、炮制及成藥性等^[2-5]，在此基礎(chǔ)上，提出用超分子“印跡模板”理論解釋中藥復(fù)方配伍，主要基于2點(diǎn)：（1）超分子化學(xué)法源于自然，也應(yīng)回歸于自然；（2）中藥與人體是來源于自然界的巨復(fù)超分子體，自然界的生物體進(jìn)化過程本質(zhì)上是生命體的超分子化學(xué)過程。生物體內(nèi)各種分子以超分子“印跡模板”為母體，由小分子到大分子，由單分子到多分子，由多分子到細(xì)胞器、細(xì)胞、組織、系統(tǒng)，乃至整個(gè)生物體，逐步演化，超分子“印跡模板”貫穿始終。中藥復(fù)方配伍理論正是對中藥與人體這種分子間作用的表達(dá)。中醫(yī)理論的經(jīng)絡(luò)臟腑是生物體各級超分子“印跡模板”有序體；中藥有效成分群是與經(jīng)絡(luò)臟腑“印跡模板”相一致的聚集體；中藥配伍能顯著地改變這一“印跡模板”的作用規(guī)律^[6]。

中醫(yī)藏象證候、中藥復(fù)方配伍、中醫(yī)經(jīng)絡(luò)理論這3者形成了完備的中醫(yī)藥理論體系，其中中藥復(fù)方配伍規(guī)律研究最為核心，備受歷代醫(yī)家重視^[7]。為此，本文對其歷史與現(xiàn)代研究現(xiàn)狀進(jìn)行梳理，剖析亟需解決的關(guān)鍵問題，并運(yùn)用超分子“印跡模板”理論解釋中藥復(fù)方配伍科學(xué)內(nèi)涵，提出解決之策。

1  中藥配伍傳統(tǒng)理論為中藥復(fù)方現(xiàn)代研究提供整體指導(dǎo)思想

由于“藥食同源”，早期的中藥復(fù)方配伍理論直接來源于對食物的感官認(rèn)識，如食之五味與藥之五味，食之五味配合與藥之五味配合。歷代本草著作、方劑學(xué)著作及教材，對幾千年配伍治療理論進(jìn)行詳盡的總結(jié)，主要有“君、臣、佐、使”配伍，四性五味配伍，七情配伍，標(biāo)本配伍。中醫(yī)學(xué)經(jīng)典著作《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載：“氣有高下，病有遠(yuǎn)近，證有中外，治有輕重，適其至所為故也”，體現(xiàn)了標(biāo)本配伍，是中藥配伍理論的萌芽；“辛甘發(fā)散為陽，酸苦涌泄為陰，咸味涌泄為陰，淡味滲泄為陽”，體現(xiàn)了“五味”陰陽配伍^[8]。東漢以前的《神農(nóng)本草經(jīng)》曰：“上藥一百二十種為君，中藥一百二十種為臣，下藥一百二十種為佐、使”，首次根據(jù)藥物的善惡劃分君、臣、佐、使；又將藥物的配伍關(guān)系歸納為“有單行者，有相須者，有相使者，有相畏者，有相惡者，有相反者，有相殺者，凡此七情，合和視之”^[9]。又曰：“治寒以熱藥，制熱以寒藥”，在“五味”的基礎(chǔ)上，提出依據(jù)“四氣”原則組方。傳統(tǒng)中藥配伍理論主要研究中藥材整體配伍作用于機(jī)體后，機(jī)體宏觀證候走向的動(dòng)態(tài)平衡，以“七情”及陰陽和合定性表述，與超分子化學(xué)理論的整體綜合觀不謀而合，為中藥復(fù)方配伍現(xiàn)代研究提供了整體指導(dǎo)思想。

2  中藥復(fù)方配伍的現(xiàn)代研究及關(guān)鍵問題

中藥復(fù)方配伍的現(xiàn)代研究始于1959年^[10]，已近60年，按對中藥組方物質(zhì)形式可分為體外、體內(nèi)兩大方面。

2.1  中藥體外配伍形式的藥物作用規(guī)律研究

2.1.1  中藥飲片及組（成）分的分析  （1）有效成分分析：可用于分析配伍前后效應(yīng)成（組）分改變；（2）指紋圖譜研究：可用于分析配伍中組（成）分的整體改變，2種方法也可以結(jié)合使用。

2.1.2  中藥飲片配伍  通過正交設(shè)計(jì)，對中藥飲片取“用”和“不用”2水平進(jìn)行拆配方研究，經(jīng)方差分析可獲得中藥配伍后復(fù)方的治療作用。如宋佳^[11]通過拆方研究提出人參四逆湯配伍規(guī)律本質(zhì)是附子配伍干姜和甘草的增效減毒作用，揭示了人參四逆湯中甘草對附子中雙酯型生物堿的減毒作用成分。

2.1.3  中藥化學(xué)成分配伍  該研究最具標(biāo)志性的項(xiàng)目是以王永炎院士為首的“方劑關(guān)鍵科學(xué)問題的基礎(chǔ)研究”，針對中藥復(fù)方多藥物（多部位、多組分、多成分）、多靶點(diǎn)、多藥效指標(biāo)及非線性的特征，提出了“多成分多靶點(diǎn)的復(fù)方劑量配比優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（ED）-非線性擬合（NM）-多目標(biāo)優(yōu)化（MO）三聯(lián)法”研究策略。王睿等^[12]將該法應(yīng)用于丹參-三七配比優(yōu)化的研究，建立了能與主要效應(yīng)指標(biāo)關(guān)聯(lián)的預(yù)測模型，取得了良好效果。中藥指紋圖譜技術(shù)與藥效學(xué)結(jié)合構(gòu)成中藥譜效學(xué)，再與Hill量效關(guān)系結(jié)合建立“ED-Hill量效關(guān)系（HQE）-NM-MO-總量統(tǒng)計(jì)矩（TQSM）五聯(lián)法”，使體外分析中藥有效（毒）成分更為完善。

2.1.4  中藥組分配伍  張伯禮院士于2005年正式提出了中藥復(fù)方組分配伍研究新模式，即以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，根據(jù)復(fù)方組方原則、主要功效和主治病癥，選取每味藥在方中的有效成分或部位，采用現(xiàn)代藥理學(xué)方法進(jìn)行有效成分劑量的最佳配伍研究，最后確定組成和劑量，形成組分清楚的現(xiàn)代復(fù)方^[13]。

2.2  中藥配伍體內(nèi)的藥物作用規(guī)律研究

2.2.1  體內(nèi)物質(zhì)基礎(chǔ)研究  不同藥物配伍可能產(chǎn)生新藥效成分或毒性成分，也有可能血藥濃度增大或減小，這都是復(fù)方毒與效的產(chǎn)生機(jī)制，因此藥動(dòng)學(xué)與物質(zhì)基礎(chǔ)研究密不可分，與藥效學(xué)研究更為密切。但是，中藥有很多未知成分，且有些成分含量極低難以檢測，物質(zhì)基礎(chǔ)的研究指標(biāo)只能是其中某幾種有效成分，很難從整體上反映藥物配伍后的變化。2.2.2  量-時(shí)-效（毒）關(guān)系研究  藥動(dòng)學(xué)（以指紋圖譜表征為譜動(dòng)學(xué)）和藥效動(dòng)力學(xué)（以指紋圖譜表征為譜效學(xué)）相結(jié)合可以研究藥物在機(jī)體內(nèi)的量-時(shí)-效（毒）關(guān)系。單成分藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)研究方法成熟，但對于多成分體系，除中藥譜動(dòng)學(xué)總量統(tǒng)計(jì)矩外^[14-15]，多借鑒單成分研究思路，即對標(biāo)志性成分進(jìn)行研究，不能適應(yīng)多成分量-時(shí)-效（毒）研究的需要。

2.2.3  系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)  系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可以整體預(yù)測活性成分及其作用靶點(diǎn)，有助于深入研究中藥復(fù)方活性成分的作用機(jī)制，不過現(xiàn)有藥物分子數(shù)據(jù)庫、靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫等準(zhǔn)確性和完整性不夠，不能完整揭示中藥藥理作用，采用其他方法對預(yù)測結(jié)果進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證也存在難點(diǎn)^[16]。

2.2.4  方證關(guān)聯(lián) 方證關(guān)聯(lián)強(qiáng)調(diào)臨床辨治中“有是證用是方”“證變方變”的組方原則，然而臨床中“一方多證”和“一證多方”的現(xiàn)象比比皆是。這些表明方劑與病證之間的辨證關(guān)系并不是“一方一證”，而是“方證異同”的關(guān)系^[17]。

2.3  關(guān)鍵問題

目前中藥復(fù)方研究多圍繞著拆方配伍、組分配伍、劑量配比、藥理作用、物質(zhì)基礎(chǔ)、譜動(dòng)學(xué)、譜效學(xué)、譜效動(dòng)力學(xué)等方面^[18-20]。通過對歷史沿革及研究現(xiàn)狀分析，仍存在以下7個(gè)關(guān)鍵問題^[21-22]：（1）缺乏將中藥配伍復(fù)方治療理論置于中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論現(xiàn)代化全局中的考慮，沒有找到能全面詮釋中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論的現(xiàn)代科學(xué)理論體系^[23-25]；（2）宏觀與微觀表征沒有統(tǒng)一^[18]，對中藥及復(fù)方成千上萬成分的宏觀綜合性質(zhì)及作用規(guī)律無法預(yù)測和判斷；（3）目前的研究方法“多分析少綜合”^[6]；（4）中藥復(fù)方成分群與“證”作用網(wǎng)絡(luò)靶點(diǎn)研究沒有從生物學(xué)微觀物質(zhì)作用的本源上進(jìn)行定量分析；（5）定性研究多，定量研究少，沒有形成體內(nèi)量-時(shí)-效（毒）的定時(shí)研究方法^[26-27]；（6）沒有建立定量的毒與效整合策略^[28]；（7）沒有對定量關(guān)系式的數(shù)學(xué)表征及測算方法進(jìn)行研究。上述問題互相交織，核心問題是中藥復(fù)方配伍理論應(yīng)采用怎樣的現(xiàn)代科學(xué)理論進(jìn)行全面的詮釋，循生物演化軌跡，可用超分子化學(xué)進(jìn)行詮釋。

3  超分子化學(xué)能科學(xué)詮釋中藥復(fù)方配伍理論

3.1  中藥與人體都是超分子體，超分子作用貫穿始終

中藥與人體為來源于自然界逐級構(gòu)成的生物超分子體，包括客體分子（印跡模板）和主體分子（空穴通道），主客體按“印跡模板”自主進(jìn)行作用，包括自識別、自組織、自組裝、自復(fù)制這4種自然現(xiàn)象^[2]。中藥有效成分群和機(jī)體內(nèi)各種小分子群為客體分子；不溶于水的成分藥渣和人體經(jīng)絡(luò)臟腑空穴為主體分子。當(dāng)人體的主體孔穴通道結(jié)構(gòu)與中藥有效成分群發(fā)生化學(xué)信息聯(lián)系時(shí)，亦人體在心臟搏血推動(dòng)下，水為溶劑，溶于其中的各類客體“印跡模板”與組織器官主體孔穴通道產(chǎn)生印跡作用，體現(xiàn)出共“印跡模板”各向異性的“氣析”作用^[3]，宏觀上表現(xiàn)出中藥藥性和藥效作用，而中藥配伍可以顯著性地改變這一“印跡模板”的“氣析”作用規(guī)律，由此便形成了中藥復(fù)方配伍的微觀物質(zhì)基礎(chǔ)運(yùn)行規(guī)律，這是中藥配伍能用超分子化學(xué)研究的現(xiàn)代科學(xué)基礎(chǔ)^[29]。

3.2  超分子“印跡模板”理論的提出

中藥與人體均為按超分子“印跡模板”自主作用逐級構(gòu)成的生物超分子體，其產(chǎn)生藥（毒）效的成分都是生物超分子“印跡模板”的聚集體，包括單分子、超分子、聚合超分子及巨復(fù)超分子。在由小分子構(gòu)成整個(gè)人體有序超分子過程中，其超分子主體保留了客體小分子的印跡模板，形成孔穴通道結(jié)構(gòu)與外界發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，具有相同“印跡模板”的中藥與人體能夠進(jìn)行物質(zhì)能量交換，否則生命現(xiàn)象難以為繼。印跡模板是指以某一特定的目標(biāo)分子為模板，制備對該分子具有特異選擇性聚合物的空間結(jié)構(gòu)，屬于超分子化學(xué)中主客體化學(xué)研究范疇，體現(xiàn)自識別、自組織、自組裝與自復(fù)制的特點(diǎn)^[4,30-32]。超分子印跡模板是在空間結(jié)構(gòu)和結(jié)合位點(diǎn)上能完全匹配的模板物，對中藥成分來說既是其分子結(jié)構(gòu)的空間活性結(jié)構(gòu)，也可以說是活性原子團(tuán)的空間排列點(diǎn)陣。

3.3  方-證關(guān)聯(lián)的中藥復(fù)方配伍超分子“印跡模板”理論

中藥復(fù)方是經(jīng)絡(luò)臟腑內(nèi)部超分子印跡模板（證素）與中藥分子群外部印跡模板（藥素）按“七情和合”陰陽配伍的結(jié)果，中藥對人體產(chǎn)生作用取決于中藥固有藥理效應(yīng)和機(jī)體狀態(tài)兩方面，故方證關(guān)聯(lián)是中藥配伍的核心。中藥復(fù)方有效成分群通過分子間“自主作用”組成一個(gè)“分子社會(huì)”，也就是印跡模板聚合物（鑰），如糖類、苷類、氨基酸類，而有一定空間通道結(jié)構(gòu)的人體經(jīng)絡(luò)臟腑空穴就是超分子主體（鎖），“證”與“方”的對應(yīng)關(guān)系與超分子主客體“鎖”與“匙”的關(guān)系不謀而合，故超分子印跡模板理論可以詮釋方證關(guān)聯(lián)的中藥復(fù)方配伍理論^[4]。

從中醫(yī)藥長期臨床治病過程就能看出藥物與人體之間印跡模板作用的辨證關(guān)系：中醫(yī)治病側(cè)重的是證候而非單純的疾病表象，對于疾病表象相似但證候懸殊的“同病”現(xiàn)象以不同方法去施治，即“同病異證異治”；反之對于疾病表象不同但證候相同的“異病”現(xiàn)象則以相同方法治療，即“異病同證同治”?！爱惒⊥巍币嗤环N印跡模板可作用于不同疾病的同一位點(diǎn)，如慢性胃炎、慢性遷延性肝炎、粒細(xì)胞減少癥等疾病都表現(xiàn)出脾氣虧虛證，均可選用健脾益氣法進(jìn)行治療^[33]?！巴‘愔巍币嘟Y(jié)構(gòu)不同的物質(zhì)通過相同印跡模板作用于同一疾病，如感冒一般分為2個(gè)證型，即風(fēng)熱犯衛(wèi)和風(fēng)寒束表，前者用辛涼解表法，后者用辛溫解表法。

“證-方”關(guān)系對應(yīng)“鎖（經(jīng)絡(luò)臟腑通道結(jié)構(gòu)）-匙”（中藥有效成分群）關(guān)系，指印跡模板對應(yīng)關(guān)系，而非藥物分子結(jié)構(gòu)對應(yīng)關(guān)系^[34]。因此，同一藥物結(jié)構(gòu)對于不同病證可體現(xiàn)不同的印跡模板作用特性，可以選擇性地與之具有相同（似）的印跡模板空穴通道產(chǎn)生作用，用于治療不同病證，如《傷寒論》中心腎陽虛欲脫證、腎陰陽俱虛證、陽虛寒厥證、肝寒血虛證、下利諸證均可用四逆湯治療，這體現(xiàn)了一方多證；同時(shí)，不同結(jié)構(gòu)藥物分子可以體現(xiàn)相同（似）印跡模板的特征，可以用來治療同一病證，再如《婦科臨床方劑學(xué)》中生地黃散、兩地湯、加味純陰湯、地骨皮飲、腹痛丸5個(gè)處方，都用于治療陰虛血熱證，體現(xiàn)了一證多方。

故從中醫(yī)的“同病異治”與“異病同治”規(guī)律到用藥“一證多方”與“一方多證”關(guān)聯(lián)是建立在動(dòng)態(tài)變化了的印跡模板作用基礎(chǔ)之上，即中藥與人體病證生物標(biāo)志物（網(wǎng)絡(luò)靶點(diǎn)）相對穩(wěn)定，而對藥物結(jié)構(gòu)相對動(dòng)態(tài)，實(shí)際上是變化了的藥物有效成分群卻遵循不變的印跡模板匹配規(guī)律。不同復(fù)方的分子印跡模板可以相同（似），用來治療同一病證，即“一證多方”；同時(shí)，同一種復(fù)方可以體現(xiàn)出不同印跡模板的特征，用于治療不同病證，即“一方多證”。因此，超分子印跡模板理論可為從宏觀狀態(tài)函數(shù)和微觀物質(zhì)基礎(chǔ)相對應(yīng)、動(dòng)態(tài)與靜態(tài)相結(jié)合揭示方證關(guān)聯(lián)的中藥配伍本質(zhì)內(nèi)涵奠定基礎(chǔ)。

4  中藥復(fù)方配伍研究思路及方法

4.1  超分子“印跡模板”理論可科學(xué)詮釋中藥配伍

中藥配伍以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，相輔相成或相制相成，整體綜合發(fā)揮作用。根據(jù)配伍后的效果可分為4種情況：減毒增效、減毒減效、增毒減效、增毒增效。中藥復(fù)方盡管也有物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制、量-時(shí)-效（毒）關(guān)系的定性定量研究，但僅從單個(gè)或幾個(gè)指標(biāo)成分、靶點(diǎn)入手，無法全面評價(jià)配伍前后印跡模板特征，與中醫(yī)理論的整體觀、系統(tǒng)觀相悖。中藥成分不僅受到中藥材基原、產(chǎn)地、采收季節(jié)、入藥部位、加工炮制方法、煎煮辦法等隨域隨種隨株變化，還受到配伍影響。無論配伍前后藥材中成分的量和種類如何變化，只要藥（毒）效成分靶點(diǎn)（印跡模板）不變，中藥毒與效的綜合作用就不變。因此，只能將中藥多成分群抽象成一個(gè)“分子社會(huì)”，先宏觀分析其超分子結(jié)構(gòu)特征，再微觀剖析其微觀物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制。將作為單成分印跡模板屬性特例引入到現(xiàn)代中醫(yī)藥理論體系之中，既體現(xiàn)單分子印跡模板特征化學(xué)屬性，又體現(xiàn)多分子的超分子印跡模板疊加的表觀化學(xué)屬性，形成以結(jié)合中藥化學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)、定量中藥藥理學(xué)、超分子化學(xué)等方法先進(jìn)行物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制、成分與靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)分析、超分子結(jié)構(gòu)特征的定性表征與確認(rèn)，再結(jié)合中藥定量譜學(xué)、計(jì)算信息學(xué)及數(shù)學(xué)優(yōu)化算法等現(xiàn)代多學(xué)科對復(fù)方成分展開吸收、分布、代謝、排泄定量研究，獲得以印跡模板表征的組分配伍新藥處方的研究思路。

4.2  中藥客體“印跡模板”特征研究可解決宏觀與微觀沒有統(tǒng)一的問題

（1）對主、客體進(jìn)行提取分離得到有效組分，采用HPLC-Q-TOF-MS、HPLC-MS等傳統(tǒng)中藥化學(xué)方法對微觀物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行系統(tǒng)解析；（2）計(jì)算成分結(jié)構(gòu)拓?fù)渲笖?shù)并對其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用總體平均拓?fù)渲笖?shù)預(yù)測藥材配伍前后宏觀印跡模板特征，并通過藥效實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和確認(rèn)其理化性質(zhì)、生物活性，建立分子拓?fù)渲笖?shù)-印跡模板-臨床療效的關(guān)系，實(shí)現(xiàn)宏觀與微觀的統(tǒng)一。分子拓?fù)渲笖?shù)是由Kier和Hall等人根據(jù)拓?fù)淅碚?，在分子圖頂點(diǎn)度和價(jià)概念的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新的分子拓?fù)浞椒ā１菊n題組前期研究^[35-36]表明具有相同（近）分子拓?fù)渲笖?shù)的藥物往往具有相同（似）的理化和生物學(xué)性質(zhì)，最終將此理論運(yùn)用到金（山）銀花之爭。

4.3  超分子“印跡模板”特征及其自主作用規(guī)律研究可解決“多分析少綜合”的問題

包括量子化學(xué)法、波譜法、吸附熱測定法、色譜法、測定表觀相對分子質(zhì)量、電鏡掃描法等方法^[5]，通過測定不同超分子的吸附熱、結(jié)構(gòu)信息、分子間作用等參數(shù)探討超分子形成的可能性及穩(wěn)定性。首先測定單個(gè)成分的印跡模板特征，再測定中藥復(fù)方整體效（毒）印跡模板特征，比較兩者間異同，探究中藥復(fù)方減毒增效的作用機(jī)制，反過來又能實(shí)現(xiàn)中藥替代化學(xué)藥治療疾病的目標(biāo)。

4.4  方-證關(guān)聯(lián)的超分子作用機(jī)制研究可定性定量描述成分與靶點(diǎn)間的作用關(guān)系

（1）運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對中藥成分與靶點(diǎn)拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)進(jìn)行關(guān)聯(lián)，采用理論計(jì)算化學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對化合物結(jié)構(gòu)與活性間的定量構(gòu)效關(guān)系（quantitative structure-activityrelationship）進(jìn)行化學(xué)對接^[37]，結(jié)合印跡模板特征及大型文獻(xiàn)庫的數(shù)據(jù)，以無尺度、相似度、貝葉斯概率、空間與時(shí)間等參數(shù)形式關(guān)聯(lián)成拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)；（2）再經(jīng)拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)特征計(jì)算，分析網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)間團(tuán)聚、子群、中心性測度等參數(shù)，進(jìn)行靶點(diǎn)拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)分析；（3）采用網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)等方法，建立成分群與靶點(diǎn)間的作用平衡常數(shù)以表征印跡模板和量-時(shí)-效關(guān)系，達(dá)到以實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)、闡明拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)特征、鎖定成分與靶點(diǎn)定性定量作用關(guān)系的目標(biāo)。

4.5  中藥配伍安全性、有效性的定量研究可形成體內(nèi)量-時(shí)-效（毒）的定時(shí)研究方法

（1）在單成分的藥動(dòng)學(xué)數(shù)學(xué)模型基礎(chǔ)上，運(yùn)用藥物濃度累加法、單成分藥動(dòng)學(xué)解析式的疊加、泰勒展開成級數(shù)后疊加、總量統(tǒng)計(jì)矩疊加、最優(yōu)化模型和方法進(jìn)行譜動(dòng)（毒）學(xué)研究，獲得量-時(shí)關(guān)系；（2）在單成分的Hill量-效（毒）關(guān)系基礎(chǔ)上進(jìn)行非線性疊加，先建立多成分與單個(gè)靶點(diǎn)的Hill量效關(guān)系，然后采用主成分分析法對藥物成分、靶點(diǎn)數(shù)目降維處理，最終對中藥指紋圖譜的“譜”信息與機(jī)體的“效”作用之間量-效（毒）代謝關(guān)系進(jìn)行譜效（毒）學(xué)研究；（3）在單成分藥（毒）效動(dòng)力學(xué)研究基礎(chǔ)上，采用Michaelis-Menten動(dòng)力學(xué)原理關(guān)聯(lián)譜動(dòng)（毒）學(xué)、譜效（毒）學(xué)，采用多目標(biāo)非線性擬合獲得參數(shù)，據(jù)此可確定各成分體內(nèi)量-時(shí)-效（毒）曲線與“治療窗”內(nèi)外圍成的面積，就能定量分析中藥各成分群的毒與效整合作用的強(qiáng)度與程度，再結(jié)合總量統(tǒng)計(jì)矩和誤差傳遞關(guān)系求得各譜動(dòng)學(xué)參數(shù)，能對多成分量-時(shí)-效（毒）關(guān)系進(jìn)行藥效（毒）動(dòng)力學(xué)研究。

4.6  中藥配伍毒與效的定量整合策略

（1）確定“治療窗”，結(jié)合該劑量下各成分的藥物動(dòng)力學(xué)曲線，分析其在“治療窗”的分布規(guī)律，即毒與效成分的整合分布規(guī)律，并與單成分的治療指數(shù)比較，能定量表征中藥配伍后毒與效整合規(guī)律；（2）再結(jié)合各成分印跡模板與效（毒）濃度的關(guān)系研究，采用總量統(tǒng)計(jì)矩方法分析各成分相互受控影響規(guī)律，特別是藥（效）毒、增效（毒）成分印跡模板影響規(guī)律，探討“單獨(dú)毒性成分與方中毒性成分”整合受控規(guī)律^[38]。

4.7  通過數(shù)學(xué)優(yōu)化算法、軟件研究，構(gòu)建中藥配伍數(shù)據(jù)庫

結(jié)合數(shù)學(xué)算法用軟件計(jì)算各味藥材分子結(jié)構(gòu)拓?fù)渲笖?shù)，建立中藥復(fù)方拓?fù)渲笖?shù)數(shù)據(jù)庫，在此基礎(chǔ)上建立客體成分總體拓?fù)渲笖?shù)平均值（印跡模板）與中藥復(fù)方臨床療效、藥理活性之間的數(shù)學(xué)關(guān)系式，能以分子拓?fù)渲笖?shù)反推藥材藥效，并最終實(shí)現(xiàn)以數(shù)學(xué)定量表征中藥各成分、靶點(diǎn)的目標(biāo)。

5  結(jié)語

本文以中藥與人體間超分子“印跡模板”自主作用為核心，從體外與體內(nèi)、多成分與多靶點(diǎn)、宏觀與微觀、動(dòng)態(tài)與靜態(tài)等全方位相結(jié)合定性定量揭示中藥復(fù)方配伍規(guī)律，從而實(shí)現(xiàn)作用物質(zhì)基本清晰、表征科學(xué)、與證作用靶點(diǎn)明確、量-時(shí)-效（毒）關(guān)系清楚的中藥復(fù)方配伍理論的解析目標(biāo)。再結(jié)合中藥復(fù)方配伍現(xiàn)代化研究的7條關(guān)鍵核心策略，為最終搭建起中藥復(fù)方配伍理論研究和組分配伍創(chuàng)制現(xiàn)代中藥技術(shù)規(guī)范的研究平臺奠定基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)（略） 

來  源：李海英，賀  鵬，賀玉婷，樊啟猛，肖美鳳，劉潤南，鄧凱文，潘  雪，賀福元. 中藥復(fù)方配伍研究的關(guān)鍵問題及超分子化學(xué)解決對策 [J]. 中草藥, 2019, 50(12):2757-2762.