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寧志偉．維生素 D與骨質(zhì)疏松癥 [J]．中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2015，7（10）：8-14．

作者單位：

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院內(nèi)分泌科

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1　維生素 D 概述

維生素 D 是一種脂溶性類固醇，主要包括維生素 D2（麥角鈣化醇）和維生素 D3（膽鈣化醇）兩種形式，維生素 D2 的膳食來源主要為植物和菌類，通過紫外線照射麥角甾醇產(chǎn)生；食物中的維生素 D 主要以維生素 D3 及其代謝產(chǎn)物 25 羥維生素 D3 形式存在，來源于鮭魚、鯖魚、鯡魚等魚類以及動(dòng)物肝臟、奶酪、蛋黃。在美國和加拿大，很多食物經(jīng)過維生素 D 強(qiáng)化，如牛奶、酸奶、奶酪、面包和部分果汁產(chǎn)品。陽光照射是維生素 D 的重要來源，但季節(jié)、地理緯度、一天中不同時(shí)間、云層厚度、煙霧和防曬用品影響紫外線暴露，繼而影響維生素 D 的合成。在北緯 37? 以北地區(qū)，如北京（北緯 39 ～ 42?）每年 11 月至次年 2 月的陽光照射不足以使皮膚合成足夠的維生素 D。

由于維生素 D2 與 D3 側(cè)鏈化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，與主要運(yùn)輸?shù)鞍拙S生素 D 結(jié)合蛋白（DBP）結(jié)合存在差別，其代謝也不相同，導(dǎo)致盡管長期每日口服維生素 D2 和 D3 升高 25 羥維生素 D[25（OH）D] 水平相當(dāng)，但單劑量維生素 D2 較 D3 升高 25（OH）D 水平較低[1]，在組織水平這種差異很小，1，25（OH）2D2 與 1，25（OH）2D3生物活性相似，至少在與維生素 D 受體（VDR）結(jié)合能力方面相同，因此除非另有說明，維生素 D及其代謝產(chǎn)物一般指維生素 D2 和 D3 這兩種形式。

皮膚合成和飲食攝入的維生素 D 在體內(nèi)經(jīng)過肝臟轉(zhuǎn)化為 25（OH）D（半衰期為 15 天），是維生素 D 的主要循環(huán)形式，也是臨床診斷維生素 D缺乏與否的指標(biāo)，25（OH）D 在腎臟、結(jié)腸、皮膚、乳腺、前列腺、血管平滑肌等部位通過 25- 羥基維生素 D-1α- 羥化酶（CYP27B1）進(jìn)一步轉(zhuǎn)換為其生物活性形式骨化三醇 [1，25（OH）2D）]，其半衰期為 10 ～ 20 小時(shí)，1，25（OH）2D 與人體各組織中廣泛存在的 VDR 結(jié)合發(fā)揮作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，由于 VDR 幾乎存在于所有組織中，且很多組織如皮膚、前列腺、乳腺等自身含有維生素 D活化過程所需的 CYP27B1，這些酶的活性為底物依賴性，因此一定水平的 25（OH）D 對于組織細(xì)胞功能至關(guān)重要 [2]，1，25（OH）2D 與受體結(jié)合后修飾上千種基因的轉(zhuǎn)錄，直接或間接地影響細(xì)胞增殖、分化和凋亡以及抗菌肽和腎素的產(chǎn)生 [3]，進(jìn)而影響鈣的穩(wěn)態(tài)平衡，各種癌癥、自身免疫性疾病、感染性疾病、2 型糖尿病和心血管疾病的發(fā)生 [4]。本文主要論述維生素 D 骨骼作用。

2　維生素 D 與骨質(zhì)疏松癥

嬰幼兒維生素 D 缺乏可引起佝僂病，成人可引起骨軟化癥。維生素 D 缺乏，骨骼礦化降低，導(dǎo)致新骨基質(zhì)沉積與骨縫基質(zhì)未礦化，骨活檢可見未礦化的類骨質(zhì)，這是骨軟化癥的特征性改變。由于骨骼礦化不良，很多患者伴有骨痛，常表現(xiàn)為腰背痛、腿痛，體格檢查常發(fā)現(xiàn)尺骨和橈骨干骺端增粗，胸骨劍突下壓痛和脛骨壓痛，X 線表現(xiàn)為骨骼透亮度增加，椎體雙凹變形，椎體邊緣可有增生。維生素 D 缺乏時(shí)血鈣水平常在正常范圍低值，部分患者出現(xiàn)肌肉抽搐，發(fā)作間隔各不相同，輕者幾周一次，重者每日數(shù)次。

大樣本成人（20 ～ 100 歲）尸體骨活檢研究發(fā)現(xiàn)，血清 25（OH）D 水平＜ 20 ng/ml（50 nmol/L）時(shí)骨軟化癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，這些數(shù)據(jù)結(jié)合既往文獻(xiàn)，有學(xué)者認(rèn)為，骨軟化癥而不是骨質(zhì)疏松癥是髖部骨折的最主要原因，因?yàn)橛醒芯孔C明，補(bǔ)充維生素 D可以防止長期不見陽光人群的髖部骨折。觀測性研究表明低血清 25（OH）D 水平與骨丟失、骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、骨骼脆性和骨軟化癥存在明顯相關(guān)性 [5-11]，在女性健康研究中，對 1132 名女性 8.6 年的隨訪發(fā)現(xiàn)，上述相關(guān)性受種族影響，對 6307 名老年女性 4.5年的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血清 25（OH）D 水平較低人群具有更高的骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。MrOS 研究采用病例隊(duì)列設(shè)計(jì)，對 1608 人隨訪 5 年后發(fā)現(xiàn)，血清 25（OH）D 水平＜ 20 ng/ml 時(shí)非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加 [12]。已證明，血清 25（OH）D 水平在12 ～ 32 ng/ml（30 ～ 80 nmol/L）范圍的較低水平時(shí)，髖部骨質(zhì)流失增加 [13]。薈萃分析顯示，血清25（OH）D 平均水平＞ 24.0 ng/ml 才能降低跌倒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，＞ 26.4 ng/ml 才能降低非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，＞ 29.6 ng/ml 才能降低髖部骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) [14]。

股骨頸骨密度與血清 25（OH）D 的相關(guān)性也有證據(jù)，每日補(bǔ)充 400 ～ 1000 IU 的維生素 D 與單獨(dú)補(bǔ)充鈣劑相比，隨機(jī)對照試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)骨密度具有顯著差異 [15,16]，而對于以骨折為終點(diǎn)的預(yù)后研究，一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，在新入伍的女海軍訓(xùn)練中，補(bǔ)充維生素 D（800 IU/d）和鈣（2000 mg/d）與服用安慰劑相比，可降低應(yīng)力性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) [17]，該研究未設(shè)立單獨(dú)服用維生素 D 組，所以風(fēng)險(xiǎn)降低可能來源于鈣和維生素 D 的營養(yǎng)組合。

多數(shù)關(guān)于骨折的研究是在老年人群中進(jìn)行的，隨機(jī)對照試驗(yàn)薈萃分析表明，維生素 D3（700 ～ 800IU/d）聯(lián)合鈣（500 ～ 1200 mg/d）可顯著減少非椎體和髖部骨折，但這種獲益人群主要為足不出戶的老年人（髖部骨折：OR ＝ 0.69；95% CI：0.53 ～ 0.90）[18]。由于維生素 D 和鈣的關(guān)系密切，導(dǎo)致許多研究結(jié)果不能明確是維生素 D 的單獨(dú)作用還是二者的協(xié)同作用。

25（OH）D 與甲狀旁腺素（PTH）之間存在負(fù)相關(guān)，這一相關(guān)關(guān)系在 25（OH）D 水平為 20 ～ 30 ng/ml 時(shí)更明顯，但研究顯示，25（OH）D 與 PTH 水平升高并無明顯閾值，部分患者存在腎功能不全，影響腎臟對 25（OH）D 的羥化，由于 1，25（OH）2D是促進(jìn)腸道吸收鈣的活性激素成分，如 25（OH）D 不足，加之活化減少，導(dǎo)致代償性 PTH 水平升高，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)刺激骨重建，在骨形成正?；驕p低基礎(chǔ)上骨吸收明顯增加，使骨轉(zhuǎn)化失偶聯(lián)，將進(jìn)一步增加骨質(zhì)疏松癥患者骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

維生素 D 缺乏時(shí)，PTH 水平正常或輕度升高。PTH 正常值范圍在使用時(shí)應(yīng)注意，＜ 65 pg/ml 來源于所謂'健康人群'，未考慮維生素 D 缺乏因素，如去除維生素 D 缺乏因素影響，PTH 正常值應(yīng)＜ 45 pg/ml，如高于此值，常提示維生素 D 不足 [19]。兒童 PTH正常值較成人范圍更窄，對 1580 例 25（OH）D 水平≥ 30 ng/ml的健康兒童和青少年（年齡 2.0～ 17.2歲）研究顯示，血清 PTH 水平中位數(shù)為 23 pg/ml，四分位數(shù)間距為 15.0 ～ 31.6 pg/ml[20]。因此，兒童PTH 水平高于 31.6 pg/ml 就屬于偏高。

3　維生素 D 與肌肉力量

很多維生素 D 缺乏患者存在近端肌無力，肌無力容易導(dǎo)致跌倒，外傷是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折的主要原因，美國預(yù)防服務(wù)工作小組（USPSTF）發(fā)布的一份關(guān)于跌倒的報(bào)告指出，糾正維生素 D 缺乏對減少跌倒風(fēng)險(xiǎn)具有明顯效果 [21]，但是否存在預(yù)防跌倒的 25（OH）D 水平閾值尚存爭議，有學(xué)者認(rèn)為，要顯著降低跌倒和骨折發(fā)生率，血清 25（OH）D水平至少應(yīng)＞ 30 ng/ml，但 USPSTF 未能發(fā)現(xiàn)可以預(yù)防跌倒的 25（OH）D 水平閾值。維生素 D 改善肌肉功能是直接作用還是間接作用尚存爭議。研究發(fā)現(xiàn)，在成人肌肉組織中未發(fā)現(xiàn)維生素 D 受體；既往報(bào)道的肌肉中存在維生素 D 受體是由于研究所用抗體的假陽性引起，維生素 D 缺乏患者肌無力的發(fā)生機(jī)制尚不清楚。

4　理想血清 25（OH）D 水平

25（OH）D 是活性維生素 D 最主要的貯存和轉(zhuǎn)運(yùn)形式，其血漿濃度為 1，25（OH）2D 的 1000 倍，在血液中的半減期為 2 ～ 3 周，而 1，25（OH）2D的半衰期很短，25（OH）D 更能直接反映可利用的維生素 D 含量；PTH、鈣水平的細(xì)微變化均可引起 25（OH）D 的反應(yīng)，而 25（OH）D 水平減少至4 ng/ml 左右時(shí)，1，25（OH）2D 水平才會(huì)顯著降低；此外，1，25（OH）2D 在許多腎外組織可以產(chǎn)生，25（OH）D 水平的輕中度下降，甚至伴 PTH 水平升高時(shí)，1，25（OH）2D 水平仍然正常，因此血清 25（OH）D 水平可以反映人體維生素 D 整體水平，是評價(jià)人體維生素 D 營養(yǎng)狀況最可靠的指標(biāo)。

理想的 25（OH）D 水平應(yīng)使鈣的吸收達(dá)到最大，并最大限度地抑制 PTH 水平，減少骨丟失，降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)于 2011 年提出，為了骨骼健康，理想血清 25（OH）D 水平應(yīng)＞ 30 ng/ml，＜ 20ng/ml 為維生素 D 缺乏，21 ～ 29 ng/ml 為維生素 D不足 [22]。但眾多證據(jù)顯示，為了骨骼之外的健康，預(yù)防慢性病，更高水平的血清 25（OH）D 更有利，維生素 D 研究領(lǐng)域著名學(xué)者 Holick 認(rèn)為，如使人群25（OH）D 水平達(dá)到 50 ng/ml，可使佝僂病和骨軟化癥減少 100%，各種癌癥減少 75%，1 型糖尿病減少 80%，2 型糖尿病減少 50%，各種骨折減少50%，女性跌倒減少 72%，心肌梗死減少 50%，先兆子癇減少 50%，剖宮產(chǎn)減少 75%[23]。

維生素 D 缺乏和不足在老年人群中非常普遍，如將血清 25（OH）D 水平＜ 30 ng/ml 作為切點(diǎn)，國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)（IOF）報(bào)道絕經(jīng)后女性日本和韓國為 90%，美國為 75%[24]。國內(nèi)夏維波教授牽頭的 PK-VF 研究隨機(jī)收錄北京城鄉(xiāng) 1494 例絕經(jīng)后女性，25（OH）D 平均水平為（13.2±5.4）ng/ml，冬春季（12 月至次年 3 月）為（12.8±5.2）ng/ml，夏季（6 ～ 8 月）為（13.7±5.6）ng/ml，維生素 D缺乏患病率達(dá) 89.6%，維生素 D 不足者占 9.8%，由此計(jì)算，達(dá)到理想維生素 D 水平（＞ 30 ng/ml）者僅占 0.4%[25]。

我們通過檢測 5531 例各年齡段北京居民血清25（OH）D 水平發(fā)現(xiàn)，高達(dá) 97.1% 的北京居民維生素 D 未達(dá)到理想水平（＞ 30 ng/ml），維生素 D缺乏（＜ 20 ng/ml）者占 87.1%，女性較男性更常見，達(dá) 89%，青少年更嚴(yán)重，老年人更明顯，冬春季更易發(fā) [26]，而這一結(jié)果在臨床中遠(yuǎn)未受到重視。

2005 年美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查表明，美國成人平均血清 25（OH）D 水平為 23 ～ 25 ng/ml ；加拿大為 25 ～ 31 ng/ml，51 ～ 70 歲男性 25（OH）D 水平為（22.9±0.7）ng/ml，女性為（22.9±0.6）ng/ml ；70歲以上男性 25（OH）D 水平為（23.6±0.5）ng/ml，女性為（22.6±0.7）ng/ml。而我們對 5531 例北京居民25（OH）D 水平的調(diào)查結(jié)果為（12.3±7.5）ng/ml，其中男性為（12.8±7.8）ng/ml，女性為（11.8±7.1）ng/ml，與 PK-VF 研究結(jié)果一致。國內(nèi)外維生素 D 缺乏患病率差別應(yīng)引起注意，更應(yīng)引起政府和醫(yī)療衛(wèi)生行政部門的重視，有必要采取積極措施改變現(xiàn)狀，國內(nèi)臨床醫(yī)師在骨質(zhì)疏松癥的診治中也應(yīng)充分考慮與國外維生素 D 水平的差別。

5　維生素 D 的膳食參考攝入量

隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，北歐或南極的冬季，日光照射獲得的內(nèi)源性維生素 D 合成最小，每天膳食攝入 600 ～ 800 IU（1 μg ＝ 40 IU）維生素 D 所對應(yīng)的 25（OH）D 水平＞ 20 ng/ml，考慮日光照射獲得的維生素 D 變化較大以及日光暴露的潛在健康風(fēng)險(xiǎn)，美國國家醫(yī)學(xué)科學(xué)院（IOM）提出的飲食建議中假設(shè)沒有日光照射。

膳食參考攝入量（dietary reference intakes，DRI）通常使用幾種參考值來確定，平均需要量（estimated average requirement，EAR）是預(yù)計(jì)將滿足該年齡段 50% 人群的需要，維生素 D 的 EAR（400 IU/d）是針對所有相同個(gè)體，包括兒童和成人。一些學(xué)會(huì)發(fā)布新的指南，特別針對骨質(zhì)疏松癥患者和高危人群，推薦攝入量高于 IOM 和 IOF 的推薦劑量，25（OH）D的目標(biāo)水平為 30 ng/ml，老年人要達(dá)到這一目標(biāo)的EAR 為 800 ～ 1000 IU/d，50 ～ 70 歲和＞ 70 歲至少分別需要 600 和 800 IU/d 的維生素 D[27]。

推薦膳食供給量（recommended dietary allowance，RDA）是足以滿足各年齡段和性別幾乎所有（97.5%）健康人要求的每日膳食攝入量，其目標(biāo)不是要滿足所有人。根據(jù)定義，低于 RDA，對于2% ～ 3% 的人群意味著不足，＜ 70 歲人群維生素 D 的 RDA 為 600 IU/d，70 歲人群為 800 IU/d。600 ～ 800 IU/d 維生素 D 的攝入量是維持人群中97.5% 的人冬季血清 25（OH）D 水平＞ 20 ng/ml的劑量。

適宜攝入量（adequate intake，AI）是尚未建立 RDA 的特殊人群的推薦量，AI 通常用于特定要求的嬰幼兒。

可耐受最高攝入量（tolerable upper intake level，UL）反映了最高水平的每日攝入量，如超過該水平，造成不良影響的潛在風(fēng)險(xiǎn)可能增加，成人 10 000IU/d 的維生素 D 攝入量不會(huì)引起相關(guān)的高鈣血癥，因此用于可耐受最高攝入量，但考慮嬰幼兒和兒童等因素，維生素D在全部年齡段的UL為 4000 IU/d。UL常在臨床對照試驗(yàn)中被誤用為允許的最高水平，UL 定義的目的并非如此，為了推動(dòng)進(jìn)步，采取監(jiān)測及其他安全措施，更高水平的對照研究是必要的，也是可以接受的 [28]。

2005 年美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查表明，盡管美國人群食物攝入的維生素 D 低于 EAR（400 IU/d），更少于 DRI（600 ～ 800 IU/d）[29]，但美國成人血清 25（OH）D 平均水平為 23 ～ 25 ng/ml，加拿大為 25 ～ 31 ng/ml，許多人通過日曬獲得部分維生素 D。盡管我國缺少全國性的飲食和維生素 D 營養(yǎng)狀況調(diào)查，但自已有的研究中發(fā)現(xiàn)，我國人群血清 25（OH）D 水平普遍偏低，不僅飲食中維生素D 攝入不足，且普遍光照不足，尤其是年輕女性以白為美，擔(dān)心皮膚曬黑，有意應(yīng)用防曬化妝品 [30]。

我國人群維生素 D 參考值是由中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)制定，基本照搬了 IOM 的推薦量，并沒有針對國人的研究證據(jù)支持。中國營養(yǎng)學(xué)會(huì) 2000 年版《中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量》提出，中國居民膳食維生素 D 的推薦攝入量為 200 ～ 400 IU/d（5 ～ 10 μg/d），2013 年修訂后稍有增加，為 400 ～ 600 IU/d（10 ～ 15 μg/d），EAR 為 320 IU（8 μg/d），UL 0 ～ 4 歲兒童為1200 IU/d（30 μg/d），＞14歲人群為4000 IU（50 μg/d）[31]。修訂版指南對UL的解釋也過于謹(jǐn)慎，容易誤解為＞4000 IU/d 會(huì)導(dǎo)致維生素 D 中毒，這一劑量遠(yuǎn)低于美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南的推薦，＞ 1 歲人群每日維生素 D 攝入量＜ 10 000 IU（250 μg/d）[32]。國內(nèi)市場上也很難找到＞ 500 IU 的維生素 D 口服制劑。

6　骨質(zhì)疏松癥患者維生素 D 缺乏的病因處理

維生素 D 缺乏的病因需要深入研究，除飲食、膚色和日光照射外，25（OH）D 水平低最常見的繼發(fā)性原因是胃腸道吸收不良，可繼發(fā)于膽汁性肝硬化、炎性腸病、胃旁路術(shù)、硬皮病和麩質(zhì)腸病，維生素 D 缺乏患者應(yīng)考慮上述疾病，特別是麩質(zhì)腸病，該病常與低骨量和骨質(zhì)疏松性骨折相關(guān)，麩質(zhì)腸病的診斷有賴于組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體陽性和小腸活檢小腸絨毛扁平。

6.1　胃腸道疾病

血清 25（OH）D 水平反映日照和飲食來源的維生素 D 的總和，維生素 D 是一種激素，在肝轉(zhuǎn)化為 25（OH）D，在腎轉(zhuǎn)化為 1，25（OH）2D。多種疾病和藥物均會(huì)干擾維生素 D 的代謝，導(dǎo)致其水平下降，胃腸道和肝臟相關(guān)疾病是迄今最常見的影響維生素 D 代謝的疾病，此類疾病患者通常脂溶性維生素 D 吸收不良，或肝臟分解 25（OH）D增強(qiáng)，不論病因?yàn)楹危枰o予高劑量維生素D 才能達(dá)到和維持足夠的血液水平?？山o予 50 000IU 維生素 D2，每周 2 次，連用 12 周后復(fù)查 25（OH）D；短腸綜合征或細(xì)菌過度生長患者每日需要更高劑量的維生素 D 才能維持 25（OH）D 水平在 20 ～ 30ng/ml，補(bǔ)充高劑量維生素 D 后血清 25（OH）D水平未增加患者需行胃腸道疾病檢查。不推薦肌內(nèi)注射維生素 D，因注射部位明顯疼痛。短腸綜合征患者可使用臺式太陽能燈，中波紫外線（UVB）為 290 ～ 315 nm，每天照射 10 ～ 20 分鐘。1000IU 的維生素 D（D2 或 D3）可增加血清 25（OH）D 約 5 ～ 10 ng/ml，每隔 3 個(gè)月監(jiān)測 1 次，治療后升高的 PTH 和堿性磷酸酶水平可恢復(fù)正常。

6.2　藥物

一些藥物可以降低血清 25（OH）D 水平，詳細(xì)的病史回顧非常必要，最常見引起維生素 D 水平降低的藥物是糖皮質(zhì)激素，長期應(yīng)用類固醇降低 25（OH）D 水平的機(jī)制尚不清楚，可能影響維生素 D 代謝，臨床觀察到個(gè)體反應(yīng)差別較大，個(gè)體反應(yīng)也不一定與糖皮質(zhì)激素應(yīng)用劑量和應(yīng)用時(shí)間成正比，其他常見加速肝臟代謝、降低血清25（OH）D 水平的藥物包括：抗癲癇藥，如苯巴比妥、苯妥英鈉和卡馬西平；抗結(jié)核藥物，如異煙肼、利福平；H2受體拮抗劑，如西咪替??；抗HIV藥物和某些降脂藥物。治療藥物引起的血清低 25（OH）D 水平通常需停藥或高劑量補(bǔ)充維生素 D，每周 50 000 IU。

6.3　肥胖

與非肥胖者相比，肥胖者更易出現(xiàn)25（OH）D 水平下降和 PTH 水平升高，可能由于維生素 D 沉積于多余的脂肪組織。有證據(jù)表明，肥胖者血清對鈣高度敏感，導(dǎo)致 25（OH）D 與 PTH 關(guān)系曲線左移，這在維生素 D 缺乏患者中也很常見。研究表明，體質(zhì)指數(shù)每增加 1 kg/m2，可引起 25（OH）D 水平下降1～1.3 nmol/L，1，25（OH）2D水平降低0.8～0.9 pmol/L[33]。老年人每天補(bǔ)充 700 IU 的維生素 D 1 年后，體重較正常每增加 15 kg，25（OH）D 水平約降低 10 nmol/L，肥胖者需要多于通常劑量的維生素 D 補(bǔ)充才能達(dá)到正常體重者的 25（OH）D 水平。研究表明，肥胖者減肥后，血清 25（OH）D 水平會(huì)升高。

肥胖對骨密度影響是多方面的。一方面，肥胖者負(fù)重增加，內(nèi)源性雌激素合成也增加，這些因素可能會(huì)增加骨密度；另一方面，脂肪量增加可能是骨質(zhì)疏松癥的促進(jìn)因素，而非預(yù)防因素，特別是老年人；此外，肥胖影響骨質(zhì)量，對于特定骨密度，肥胖者較正常體重老年人骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加 [34]。不同的研究表明，無論 PTH 水平升高還是血清25（OH）D 水平降低均能預(yù)測成人代謝綜合征和肥胖，因此，過度肥胖引起血清 25（OH）D 水平降低，可能影響各種代謝綜合征的相關(guān)組成，包括心血管疾病、高血壓、糖尿病和炎癥，但是，迄今尚無證據(jù)顯示肥胖患者補(bǔ)充維生素 D 能夠改善這些指標(biāo)。

6.4　雙膦酸鹽類藥物治療

雙膦酸鹽類藥物是治療骨質(zhì)疏松癥最常見的藥物，特別是多處骨折的女性患者，但低水平 25（OH）D 的患者應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物后很容易發(fā)生低血鈣，臨床上常見，應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物前補(bǔ)充維生素 D 非常必要，不僅為了預(yù)防雙膦酸鹽類藥物引起的低血鈣，同時(shí)也治療骨軟化癥，雙膦酸鹽類藥物治療應(yīng)在 25（OH）D 水平＞ 20 ng/ml 后開始應(yīng)用，國內(nèi)骨質(zhì)疏松癥治療中雙膦酸鹽類藥物應(yīng)用很普遍，但用藥前普遍沒有糾正維生素 D 缺乏，應(yīng)引起足夠重視。近端肌無力會(huì)隨著時(shí)間的推移而改善，但需要耐心，肌肉功能改善通常需要 8 ～ 12 個(gè)月的時(shí)間。

7　維生素 D 缺乏的一般治療

對維生素 D 缺乏的治療包括糾正缺乏和維持兩個(gè)階段，維生素 D 缺乏的治療量遠(yuǎn)大于預(yù)防量。按照美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議，維生素 D 缺乏的成人可給予維生素 D2 或 D3 每周 50 000 IU，持續(xù) 8 周，或每天給予 6000 IU 維生素 D2 或 D3，持續(xù) 8 周，使血清 25（OH）D 水平＞ 30 ng/ml，然后維持劑量 1500 ～ 2000 IU/d ；對于久居室內(nèi)很少戶外活動(dòng)的老年人，可給予 50 000 IU 維生素 D2，每周 3 次，持續(xù) 1 個(gè)月，或 100 000 IU 維生素 D，每 4 個(gè)月 1 次；肥胖者劑量增加 2 ～ 3 倍。

選擇維生素 D2 還是 D3 尚存爭議。盡管有證據(jù)表明，維生素 D2 較 D3 半衰期更短[35]，口服維生素 D 幾乎 100% 由腸道吸收，除非伴有吸收不良，口服用藥是首選，雙膦酸鹽類藥物治療開始前，如患者 25（OH）D 水平＜ 20 ng/ml，每天 100 IU 的維生素 D 可增加血清 25（OH）D 約 1 ng/ml。

研究表明，每天劑量可以累積至每周 1 次，如每天 1000 IU 可改為 7000 IU 每周 1 次，每天 1000IU 的替代劑量持續(xù) 6 ～ 12 周，25（OH）D 水平預(yù)期可增加 10 ng/ml，許多臨床醫(yī)師使用更大劑量，5 萬單位，每周 1 次，12 周后評估血清 25（OH）D水平。由于國內(nèi)市場上很難找到合適的維生素 D制劑，我們采用大劑量（15 mg，60 萬單位）維生素 D3 單次口服，可以很快糾正維生素 D 缺乏狀態(tài)，用藥 3 ～ 4 天后，血清 25（OH）D 水平達(dá)50 ～ 70 ng/ml，3 個(gè)月后逐漸降至 30 ng/ml 以下，未見高鈣血癥和腎結(jié)石發(fā)生，臨床癥狀明顯改善，這一治療方案可以很快糾正維生素 D 缺乏狀態(tài)，但不能長期持續(xù)維持血清 25（OH）D 水平穩(wěn)定 [36]。

8　總結(jié)

總之，低 25（OH）D 水平與骨量流失、骨折發(fā)生、骨骼脆性增加和骨軟化癥明顯相關(guān)。有證據(jù)顯示骨軟化癥而非骨質(zhì)疏松癥可能是髖部骨折的最主要原因，補(bǔ)充維生素 D 可以防止長期不見陽光人群發(fā)生髖部骨折；維生素 D 缺乏在我國非常多見，較美國和加拿大等國家更為嚴(yán)重，已成為影響公眾健康的重要社會(huì)問題，需要引起衛(wèi)生行政部門、醫(yī)務(wù)人員和公眾的共同關(guān)注；在骨質(zhì)疏松癥的臨床診治過程中，應(yīng)重視普遍存在的維生素 D 缺乏現(xiàn)象，樹立'要治療骨質(zhì)疏松癥，先糾正維生素 D 缺乏'的觀念，將血清 25（OH）D 水平維持在＞ 30 ng/ml ；應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物前，為了預(yù)防可能出現(xiàn)的肌肉抽搐，應(yīng)先將 25（OH）D 水平升高至 20 ng/ml 以上，然后再啟動(dòng)雙膦酸鹽類藥物治療；維生素 D 缺乏的病因需要深入研究，除飲食、膚色和日光照射外，最常見的繼發(fā)性原因包括胃腸道吸收不良、肥胖和藥物因素；中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)制定的中國人群維生素 D 參考值并沒有針對國人的研究證據(jù)支持，對 UL 的解釋也過于謹(jǐn)慎，容易誤解為＞ 4000 IU/d 會(huì)導(dǎo)致維生素 D 中毒，國內(nèi)市場上也很難找到＞ 500 IU 的單純維生素 D 口服制劑；在我國，維生素 D 缺乏的防治任重而道遠(yuǎn)。

參考文獻(xiàn)（略）