近年來，腫瘤的免疫治療備受矚目，其中最成功的治療方法之一當屬免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICPi)。目前研究主要針對細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)，程序性死亡受體1(programmed death receptor-1，PD-1)/程序性死亡配體1這2個免疫檢查點通路。抗CTLA-4單抗Ipilimumab，抗PD-1單抗Nivolumab，Pembrolizumab以及最近批準的抗程序性死亡配體-1單抗Atezolizumab，Avelumab和Durvalumab已由美國FDA批準用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、頭頸部鱗癌等惡性腫瘤的治療[1]。

ICPi與傳統(tǒng)化療及靶向藥物的作用機制不同。在正常情況下，免疫檢查點可以通過調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)的強度來維持免疫耐受，腫瘤細胞利用這種機制，抑制免疫細胞，從人體免疫系統(tǒng)中逃逸。ICPi可解除這種抑制作用，使免疫細胞重新激活工作，從而殺傷腫瘤細胞。而傳統(tǒng)的化療以及靶向治療則通過快速分解腫瘤細胞和正常細胞、特定的靶向分子來抑制腫瘤生長。因此，不同的治療方式，其不良反應(yīng)機制也是不同的。對于免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)的發(fā)生機制，目前還不十分清楚，可能與免疫檢查點維持免疫穩(wěn)態(tài)有關(guān)。研究表明，irAEs可能與T細胞，自身抗體和炎癥性細胞因子有關(guān)[2]，且大多程度較輕、易于管理。下面我們對常見的以及重要器官的irAEs作一綜述。

2.1　免疫相關(guān)性肺炎

ICPi相關(guān)性肺炎發(fā)生率較低，多個研究報道，單藥治療時發(fā)生率小于5%。在接受抗PD-1治療時，其發(fā)生率較高為2.7%，3級以上發(fā)生率為0.8%[6]。臨床表現(xiàn)主要是干咳和呼吸困難。此類肺炎進展十分迅速，一旦出現(xiàn)低氧血癥，將很快導(dǎo)致呼吸衰竭[6]。

2.2　肝毒性

ICPi相關(guān)性肝炎較少見，總發(fā)生率為5%～10%，3級以上的發(fā)生率為1%～2%。當聯(lián)合治療時3～4級發(fā)生率顯著增加達59%[7]。其臨床表現(xiàn)多種多樣，患者一般無癥狀，常表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，可伴/不伴膽紅素輕度升高[8]。此外，還可表現(xiàn)為乏力、肌痛、頭痛、腹痛、惡心、嘔吐、精神錯亂和/或黃疸[9]。

2.3　腎毒性

腎臟系統(tǒng)的irAEs比較罕見，在接受Pembrolizumab或Nivolumab治療的患者中，腎功能衰竭/腎炎的發(fā)生率為1%[10]。Ipilimumab引起的腎臟相關(guān)不良反應(yīng)主要為腎炎、腎功能衰竭和狼瘡性腎炎[11,12,13]。

2.4　胃腸道毒性

在抗CTLA-4治療相關(guān)的不良反應(yīng)中，胃腸道irAEs是最常見和最嚴重的，常導(dǎo)致治療中斷[14]。主要表現(xiàn)為腹瀉、惡心和嘔吐，發(fā)生率分別為33%～51%、24%～35%和12%～24%[15]。另一常見的不良反應(yīng)是小腸結(jié)腸炎。Marthey等[16]報道，在接受Ipilimumab治療的患者中，7%～22%的患者出現(xiàn)了結(jié)腸炎，92%患者出現(xiàn)腹瀉，其他癥狀還包括腹痛、便血、嘔吐、發(fā)熱和體質(zhì)量減輕。此外，一些患者還出現(xiàn)了結(jié)腸炎相關(guān)的腸外表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)痛、垂體炎、腎炎、心包炎等。

2.5　內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性

內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs常常不可逆轉(zhuǎn)[4]，甲狀腺、垂體是最易受到影響的內(nèi)分泌器官[17]。

甲狀腺功能紊亂一般早期就可發(fā)現(xiàn)，患者并無明顯癥狀或僅有輕微癥狀[18]。主要表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進癥和甲狀腺功能減退癥。據(jù)報道，在Ipilimumab、Nivolumab和Pembrolizumab中的發(fā)生率分別為3.8%、6.5%和7.9%，而聯(lián)合治療時的發(fā)生率為13.2%[19]。

ICPi引起的垂體炎通常發(fā)生在接受Ipilimumab治療的年齡偏大的男性患者中[20]。最近一項Ⅲ期臨床試驗證實，Ipilimumab相關(guān)的垂體炎的發(fā)生率，高劑量組(10 mg/kg)是低劑量組(3 mg/kg)的2倍，分別為6.6%和3.3%[21]，表明其毒性特征呈劑量依賴性。臨床表現(xiàn)主要為全垂體功能減退或垂體前葉功能減退，伴或不伴垂體增大，而很少出現(xiàn)與垂體占位相關(guān)的癥狀[20]。最常見的癥狀是頭痛和疲勞[22,23]。其他罕見癥狀包括神經(jīng)精神癥狀(意識模糊、幻覺、記憶力減退)、視覺障礙、失眠、厭食、惡心等[24]。

2.6　皮膚毒性

在ICPi治療所引起的不良反應(yīng)中，皮膚相關(guān)的不良反應(yīng)是最常見的，多見于抗CTLA-4治療中，發(fā)生率為43%～45%，可表現(xiàn)為皮疹、瘙癢和白癜風(fēng)。皮疹多呈網(wǎng)狀分布，可累及四肢及軀干，伴有紅斑、水腫、斑丘疹等表現(xiàn)[25]。在黑色素瘤患者中，皮膚相關(guān)irAEs比較特殊，常表現(xiàn)為白癜風(fēng)，在接受抗PD-1治療的患者中，其發(fā)生率高達11%，且與黑色素瘤患者預(yù)后良好相關(guān)[26]。此外，比較罕見的皮膚irAEs包括藥物超敏反應(yīng)綜合征、Sweet綜合征、Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥等，且已有相關(guān)的致死性報道[26]。

表1  肺、肝、腎、胃腸道、皮膚毒性管理

表2  內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性管理