從2019年 ASCO年會傳來兩個振奮人心的好消息，分別是抗體偶聯(lián)體藥物（抗HER3-毒素）和一個雙抗（抗EGFR/cMet ），都能有效地克服EGFR TKI的耐藥：

一、日本研發(fā)的HER3抗體偶聯(lián)體藥物U3-1402

EGFR-TKI耐藥機制比較復雜，包括T790M、C797S、MET擴增、HER2和CDK4擴增等。各種突變類型亞組中可評估的患者均有不同程度的HER3表達。以下是三代TKI 奧希替尼的耐藥機制：

研究發(fā)現(xiàn)約57%-67%的EGFR突變NSCLC 伴有 HER3蛋白表達。日本第一三共制藥研發(fā)了HER3抗體偶聯(lián)體藥物U3-1402。

U3-1402是一種靶向HER3的抗體偶聯(lián)藥物—拓撲異構酶I抑制劑，特異性殺傷腫瘤細胞。

23例 IV期NSCLC（14例腦轉移，9例肝轉移），其中 13例EGFR 19Del，9例 L858R，1例L861Q，均接受過EGFR TKI治療。21例使用過奧希替尼，10例曾接受過化療。

其中19例檢測了腫瘤組織的HER3表達，陽性率100%。

23例患者接受了4個劑量水平（3.2，4.8，5.6，6.4 mg/kg）的U3-1402，其中 7例退出治療，有 16例可供評估。

在16例可評價患者中，所有患者的腫瘤都得到控制和縮小，腫瘤的縮小范圍為3%-80%，中位縮小范圍達到29%。疾病控制率 (DCR) 是驚人的100%！

其中4例（其中2例C797S耐藥突變）獲部分緩解，客觀有效率：25%。其中3例的有效時間已經(jīng)超過9個月。HER3表達的高低與U3-1402療效持續(xù)時間可能并無直接關系。

安全性：多為1-2級，主要是胃腸道不適、便秘、腹瀉、血小板下降等。1例因不良反應而停藥，4例發(fā)生了4級血小板減少，1例出現(xiàn)產(chǎn)生粒細胞減少性發(fā)熱，未發(fā)生導致死亡的嚴重的不良反應。

如果基因檢測發(fā)現(xiàn)EGFR存在常見突變位點，首選推薦TKI類靶向藥物治療。目前第一代EGFR靶向藥物包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）和?？颂婺幔▌P美鈉）；第二代TKI靶向藥物主要為阿法替尼；第三代TKI藥物主要為奧希替尼（AZD9291）。

對EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制劑）耐藥的EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療方案有限，但在57%-67%的EGFR突變患者中都發(fā)現(xiàn)了不同水平的HER3（ERBB3）表達，為此日本第一三共制藥研發(fā)了一種HER3靶向抗體藥物偶聯(lián)物U3-1402。

截至2019年2月25日，一期臨床試驗NCT03260491納入了23例轉移性或不可切除的EGFR突變的NSCLC患者的安全性/耐受性和初步活性，所有患者每21天靜脈輸注一次U3-1402。所有患者均接受過EGFR TKIs治療；21例患者接受過奧希替尼治療，10例患者曾接受過化療。

結果表明，可評估的16例患者中，所有患者的腫瘤均有縮小，4例患者（其中2例C797S耐藥突變）部分緩解，客觀有效率25%，腫瘤控制率100%，有三例患者有效時間已經(jīng)超過9個月，中位無進展時間和總生存時間仍不成熟。重要的是，U3-1402對EGFR-TKI耐藥后繼發(fā)的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有療效！

JNJ-372（JNJ-61186372）是美國強生公司與丹麥Genmab公司合作，基于DuoBody平臺研發(fā)的靶向EGFR以及cMet的人源化雙特異性抗體。JNJ-372能夠同時抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信號的激活，并且有較強的ADCC（抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用）。

試驗NCT02609776共納入108名經(jīng)治EGFR突變晚期NSCLC患者，其中包括了58例EGFR三代藥耐藥患者，27例EGFR EXON 20插入突變患者。在第一個28天周期內，NSCLC患者每周接受一次JNJ-372 (140~1400 mg)靜脈注射，之后每周兩次。

58例EGFR三代藥耐藥患者的ORR為28%，16例腫瘤部分緩解患者里包括了8例C797S突變，3例MET擴增，5例其它耐藥機制（非EGFR耐藥突變或MET擴增）。27例EGFR EXON 20插入突變患者的ORR為30%，8例腫瘤部分緩解患者里包括了1例波齊替尼耐藥患者。

總的來說，JNJ-372在不同的EGFR突變亞型都展現(xiàn)了療效，包括目前臨床急需解決的C797S突變、MET及20ins。

necitumumab是一種EGFR單克隆抗體，本研究評估了其聯(lián)合奧希替尼在EGFRTKI耐藥患者中的療效。治療方案為：奧希替尼 80mg,qd + necitumumab 600mg或800mg,每21天。根據(jù)既往治療分為4個擴展隊列（各18例患·）：

A）T790M陰性并使用 1/2代TKI作為最后治療方案后有疾病進展

B）T790M陰性并使用3代 TKI后有疾病進展

C）T790M陽性并使用3 代 TKI后有疾病進展

D) EGFR exon20插入并接受過化療后有疾病進展

一共納入了55個可評估患者，詳細數(shù)據(jù)請看下表，結果表明，在接受第3代TKI耐藥表現(xiàn)為T790M+、C797S+的患者或EGFR 20ins耐藥中，使用該方案有效率可達到50%，在T790M+人群中，有效率也有40%。

符合條件的患者有組織學/細胞學上證實的EGFR突變型NSCLC并診斷為MET陽性。患者之前接受過1~3線治療（必須包括奧希替尼）并有放射學進展?；颊咴?8天的周期內，每天接受一次奧希替尼80mg+沃利替尼600mg口服給藥。

結果表明，奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑沃利替尼治療1/2代TKI耐藥后、T790M陰性MET陽性的患者ORR為52%。對于3代TKI耐藥后MET陽性的患者ORR為28%。

二、抗EGFR/cMet 雙抗打破奧希替尼耐藥的僵局

JNJ-372（JNJ-61186372）是一種靶向EGFR和cMet兩個分子的人源化雙特異性抗體，同時抑制這兩個蛋白的磷酸化及其下游信號激活，并且能引發(fā)較強的抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）。這款雙抗由美國強生公司與丹麥Genmab公司聯(lián)合研發(fā)。

JNJ-372的一項 I 期臨床研究（NCT02609776）納入了108例經(jīng)治EGFR突變晚期NSCLC患者。58例為奧希替尼耐藥，27例為EGFR EXON 20插入突變

58 例奧希替尼耐藥患者中16例獲得部分緩解（PR），總有效率為28%

• 16例PR患者中：8例C797S突變，3例MET擴增，5例其它

27 例EGFR EXON 20 插入突變患者中 8例獲PR，總有效率為30%

• 8 例PR者中 1例為波齊替尼耐藥者

常見不良反應：輸液反應、皮疹、乏力、呼吸困難、甲溝炎、血白蛋白減少、瘙癢、惡心、便秘、頭暈、頭痛、肺炎和食欲下降等。9%患者發(fā)生3級以上藥物相關不良反應，其中只有1例出現(xiàn) 4級脂肪酶升高，4%的患者減量，8%的患者因不良反應終止治療，沒有患者因不良反應死亡。