哺乳期使用 ATD 安全性的證據(jù)

MMI 和丙硫氧嘧啶（PTU）是最為常見的 ATD，也是妊娠和哺乳期 Graves 甲亢最主要甚至是唯一的治療措施。近年公開發(fā)表的文獻(xiàn)及指南都支持，安全劑量的 MMI 和 PTU 可適用于哺乳期的 Graves 甲亢女性。

對(duì)哺乳期 ATD 使用的擔(dān)心，主要源自于哺乳母親服用的 ATD 可有少量經(jīng)乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi)，可能引起嬰兒甲減，繼而引起神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼發(fā)育遲緩?，F(xiàn)代研究證明，80%～90% 的 PTU 與血漿白蛋白結(jié)合，僅有約 0.025% 的 PTU 進(jìn)入乳汁，乳汁/血漿濃度比為 0.1，而 MMI 在血液中主要以游離形式存在，乳汁/血漿濃度比為 1，服藥后約 0.1%～0.2% 進(jìn)入乳汁。

因此，理論上，如哺乳母親服用了 PTU 600 mg/d 或 MMI 40 mg/d，其 4 kg 的嬰兒將分別通過乳汁攝入了 149 ug/d 的 PTU、70 ug/d 的 MMI，相當(dāng)于一個(gè) 70 kg 的成人分別服用了 3 mg/d 的 PTU、1 ~ 2 mg/d 的 MMI。如果在服藥后 2 小時(shí)哺乳，檢測(cè)嬰兒體內(nèi) MMI 的血藥濃度為<0.03 μg/ml，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其有效血藥濃度。

逐漸積累的臨床證據(jù)表明，使用 PTU 或 MMI 治療的母親哺乳后，并不會(huì)影響幼兒的甲狀腺功能、智力和生長(zhǎng)發(fā)育。一項(xiàng)樣本量相對(duì)較大的研究在產(chǎn)后 48、74 個(gè)月時(shí)，比較了母親曾在哺乳期服用 ATD 治療的兒童與對(duì)照組兒童的 IQ、生長(zhǎng)發(fā)育，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組無顯著差異。

Graves 甲亢哺乳期的 ATD 治療

盡管目前研究都表明，哺乳期 ATD 治療對(duì)嬰兒較為安全，但此類研究樣本量都偏小。同時(shí)，PTU 存在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，即使很小劑量，亦可能誘發(fā)嬰兒嚴(yán)重的肝損傷。因此，不管是國(guó)內(nèi)還是美國(guó)或歐洲的相關(guān)指南都推薦，MMI 是哺乳女性 Graves 甲亢的一線用藥，并推薦了最大安全劑量。

2012 年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)等發(fā)布的《中國(guó)妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》推薦，哺乳期間適量服用 ATD 是安全的，首選 MMI， 20～30 mg/天對(duì)母嬰均較為安全，PTU 可作為二線藥物。

2017 年，美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）對(duì)曾在 2011 年發(fā)布的《妊娠期及產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和管理指南》進(jìn)行更新，詳細(xì)分析了哺乳期 ATD 治療的相關(guān)研究后提出，對(duì)于哺乳期女性，MMI（≤ 20 mg/d）或 PTU（≤ 450 mg/d）均可安全用于治療 Graves 甲亢。并強(qiáng)調(diào)，考慮 MMI 和 PTU 均可通過乳汁，因此應(yīng)采用最低的有效藥物劑量?？紤]哺乳母親服用 ATD 治療不影響新生兒甲狀腺功能，因此并不推薦常規(guī)對(duì)這種情況下的新生兒進(jìn)行甲狀腺功能監(jiān)測(cè)，但應(yīng)監(jiān)測(cè)其生長(zhǎng)發(fā)育。

2018 年歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)推出的《Graves 甲亢管理指南》同樣支持哺乳期可以使用 ATD，且首選 MMI，MMI 劑量 < 20 mg/d 或 PTU 劑量 < 250 mg/d 時(shí)對(duì)母嬰都較為安全。

故事的尾聲

基于新的研究證據(jù)和國(guó)內(nèi)外指南的推薦，藥品評(píng)價(jià)中心及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心經(jīng)過重新評(píng)價(jià)后，修訂了哺乳期婦女用藥條款。因此，2018 年 8 月新版甲巰咪唑（賽治）說明書中推薦，在 MMI 治療期間，可以進(jìn)行哺乳，推薦 MMI 劑量 ≤ 10 mg/d，但不能同時(shí)進(jìn)行甲狀腺激素替代治療（即「阻斷 替代療法」）。但這一推薦劑量仍小于各類指南的推薦。與此同時(shí)，PTU 的說明書中仍注明「哺乳期婦女禁用」。因此，臨床醫(yī)師對(duì)哺乳期的 ATD 使用仍應(yīng)保持謹(jǐn)慎。

困擾臨床醫(yī)生的是，在保障母嬰健康的同時(shí)，哺乳期 ATD 治療是否可具有更多的藥物選擇、更大范圍的劑量調(diào)整，仍需要結(jié)合更多的研究證據(jù)和更多深入的思考和討論。在不久的將來，《中國(guó)妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（2018 年修訂版）》即將問世，相信能夠幫助我們解答這些困惑。

參考文獻(xiàn)：

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì). 妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南 [J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2012, 28(5):354-371.

[2] Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum[J]. Thyroid, 2011, 21(10):1081-1125.

[3] 徐書杭, 劉超. 從不良反應(yīng)談妊娠期抗甲狀腺藥物的使用 [J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2013, 29 (8): I0002-I0004.

[4] Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum [J]. Thyroid, 2017, 27(3): 315-389.

[5] Kahaly GJ, Bartalena L, Hegedüs L, et al. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves' Hyperthyroidism[J]. Eur Thyroid J, 2018, 7(4): 167-186.

[6] 黃慧, 陳國(guó)芳, 劉超. 妊娠及哺乳期抗甲狀腺藥物安全性的再認(rèn)識(shí) [J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2018, 34(8):634-637.

[7] Pearce EN. Management of thyrotoxicosis: preconception, pregnancy, and the postpartum period [J]. Endocr Pract, 2019, 25(1):62-68.