抗菌藥物是導(dǎo)致危及生命的免疫介導(dǎo)的藥物反應(yīng)中最為常見(jiàn)的藥物之一，包括過(guò)敏反應(yīng)、器官特異性反應(yīng)和嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)。然而，盡管很多抗菌藥物不良反應(yīng)被記錄為過(guò)敏，但患者并不知道或并不記得。皮膚反應(yīng)與藥物過(guò)敏、藥物與感染相互作用、藥物耐受無(wú)關(guān)。盡管這些反應(yīng)對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)可以忽略不計(jì)，但它們對(duì)于公共衛(wèi)生構(gòu)成了全球性威脅。

抗菌藥物過(guò)敏的標(biāo)簽使得抗菌藥物預(yù)防和治療的一線選擇被替代，導(dǎo)致了更多廣譜抗菌藥物和非β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的使用，增加了不良事件的發(fā)生和抗菌藥物的耐藥。大多數(shù)對(duì)青霉素過(guò)敏的患者在經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)胤謱?、測(cè)試和再激發(fā)時(shí)并不過(guò)敏。

鑒于青霉素過(guò)敏對(duì)公眾健康的重要性，近日，Lancet 發(fā)表了一篇綜述，總結(jié)了抗菌藥物藥物過(guò)敏的流行病學(xué)、分類(lèi)、機(jī)制和管理的最新進(jìn)展。

抗菌藥物通過(guò)不同機(jī)制可能導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)?？咕幬镞^(guò)敏經(jīng)常被記錄于電子健康記錄中，可能導(dǎo)致今后感染性疾病的治療面臨挑戰(zhàn)。不準(zhǔn)確的記錄過(guò)敏可能導(dǎo)致不必要的廣譜抗菌藥物或更高級(jí)別的抗菌藥物使用，對(duì)患者安全和公共衛(wèi)生構(gòu)成威脅。盡管存在這些威脅，但記錄在案的過(guò)敏史很少被醫(yī)療團(tuán)隊(duì)處理。

理想的情況是，患者為低過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)時(shí)可以由非專業(yè)人員干預(yù)來(lái)進(jìn)行評(píng)估，患者為高過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)時(shí)通過(guò)過(guò)敏診斷測(cè)試且有可能的反應(yīng)機(jī)制來(lái)解釋。盡管一些過(guò)敏試驗(yàn)是經(jīng)全球管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的有效的診斷試驗(yàn)，但許多免疫介導(dǎo)的藥物過(guò)敏試驗(yàn)仍然值得研究。

在這個(gè)綜述中，我們以全球性的視角從抗菌藥物過(guò)敏的分類(lèi)、流行病學(xué)、對(duì)于全球健康的影響、診斷和管理等方面來(lái)綜述抗菌藥物過(guò)敏的相關(guān)問(wèn)題。此外，我們還建議采取必要的關(guān)鍵步驟來(lái)適當(dāng)減少對(duì)個(gè)人和公共衛(wèi)生構(gòu)成緊急威脅的未經(jīng)驗(yàn)證的青霉素過(guò)敏標(biāo)簽。

不良反應(yīng)（ADR）是指藥物在正常治療劑量下出現(xiàn)的任何不良效應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng)是指免疫介導(dǎo)下的不良反應(yīng)。隨著我們對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制的了解，之前 ADR 分類(lèi)的局限性已經(jīng)變得越來(lái)越明顯。因此，更高級(jí)別的分類(lèi)是靶點(diǎn)和非靶點(diǎn)反應(yīng)，非靶點(diǎn)反應(yīng)更進(jìn)一步分為免疫介導(dǎo)和非免疫介導(dǎo)。

靶點(diǎn)和非靶點(diǎn)反應(yīng)都展現(xiàn)了因后天或遺傳所致的宿主因素而產(chǎn)生的個(gè)體間濃度-暴露量的差異性。藥物與靶點(diǎn)間相互作用的類(lèi)型和強(qiáng)度可能與藥物劑量和治療時(shí)間有關(guān)。這種不良反應(yīng)的分類(lèi)，比如藥物所致肝功能損傷，其病理發(fā)病機(jī)制可能并不是單一的。

抗菌藥物對(duì)于真核生物和原核生物的靶點(diǎn)的差異，以及對(duì)一個(gè)藥物治療效果和藥理學(xué)的大量認(rèn)知，意味著很少有真正的抗菌藥物靶點(diǎn)的不良反應(yīng)。對(duì)于共生的微生物菌落的負(fù)面影響，如抗生素相關(guān)腹瀉或艱難梭菌感染，可能是一個(gè)例外。

一些非靶向的不良反應(yīng)是同時(shí)免疫直接介導(dǎo)或與不同時(shí)間的免疫記憶有關(guān)（藥物過(guò)敏反應(yīng)）。而另一些沒(méi)有免疫記憶的不良反應(yīng)可能有免疫表型，如使用喹諾酮藥物所致的非 Ig E 介導(dǎo)的細(xì)胞激活。免疫介導(dǎo)的藥物過(guò)敏反應(yīng)包括抗體介導(dǎo)的不良反應(yīng)和 T 細(xì)胞介導(dǎo)的非靶向的不良反應(yīng)。

過(guò)敏反應(yīng)的其他分類(lèi)方法，包括 Gell 和 Coombs 過(guò)敏反應(yīng)分類(lèi)（如 I 型到 IV 型過(guò)敏反應(yīng)）和反應(yīng)時(shí)間分類(lèi)（速發(fā)或遲發(fā)），仍有很重要的臨床意義。免疫介導(dǎo)的抗菌藥物過(guò)敏反應(yīng)可能由 Ig E 或其他因素所介導(dǎo)。由 Ig E 介導(dǎo)的不良反應(yīng)已經(jīng)很好被描述。

近期，一些非 Ig E 介導(dǎo)的反應(yīng)，之前被稱作假性變態(tài)反應(yīng)或類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)被進(jìn)一步闡明。萬(wàn)古霉素和喹諾酮類(lèi)藥物在目前激活肥大細(xì)胞而引起非 Ig E 介導(dǎo)的不良反應(yīng)的最常見(jiàn)的抗菌藥物，產(chǎn)生具有免疫表型但沒(méi)有免疫記憶的不良反應(yīng)。通常情況下，非 Ig E 介導(dǎo)的心血管不良反應(yīng)、低血壓較少，但不易區(qū)分是否由 Ig E 介導(dǎo)。

延遲的過(guò)敏反應(yīng)是由 T 細(xì)胞或抗體而非 Ig E 介導(dǎo)。抗體介導(dǎo)的白細(xì)胞減少，如溶血性貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥（Gell 和 Coombs 分型 II）和免疫復(fù)合物型血清?。℅ell 和 Coombs 分型 III）較為常見(jiàn)?？咕幬锼碌钠鞴偬禺愋赃^(guò)敏反應(yīng)涉及肝臟（如藥物誘導(dǎo)性肝損傷）、腎臟、或兩者兼有（如急性間質(zhì)性腎炎）。

抗菌藥物所致的 T 細(xì)胞介導(dǎo)的不良反應(yīng)最為常見(jiàn)的是斑丘疹，被認(rèn)為是 IVb 型高敏反應(yīng)。其機(jī)制是使用氨芐西林時(shí)發(fā)現(xiàn)的。其他導(dǎo)致發(fā)生皮膚不良反應(yīng)的過(guò)敏反應(yīng)的藥物均比較固定，包括四環(huán)素類(lèi)、磺胺類(lèi)、β內(nèi)酰胺類(lèi)、萬(wàn)古霉素和氟康唑。其表現(xiàn)為大皰和類(lèi)似 Stevens-Johnson 綜合征或中毒性表皮壞死松解癥。主要的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)表型包括 Stevens-Johnson 綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹和急性泛發(fā)性膿皰性皮炎。

除了可以通過(guò)免疫反應(yīng)介導(dǎo)過(guò)敏反應(yīng)外，藥物還可以通過(guò)病毒疹或藥物感染相互作用來(lái)導(dǎo)致。最為常見(jiàn)的藥物感染相互作用是 EB 病毒和氨基青霉素治療，至少 30% 的患者出現(xiàn)皮疹。

1. 藥物不良反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)

住院患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率在 3% 以上，并使 10-20% 的住院患者治療復(fù)雜化。藥物過(guò)敏反應(yīng)可能占藥物不良反應(yīng)的 20%，占總?cè)藬?shù)的幾乎 8%。皮膚反應(yīng)包括皮疹和蕁麻疹，是最為常見(jiàn)的過(guò)敏反應(yīng)。盡管很多患者在住院期間都被貼上抗菌藥物過(guò)敏的標(biāo)簽，但新發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)可能只影響大約 2% 的患者。嚴(yán)重的、速發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)并不常見(jiàn)，在美國(guó)電子健康檔案中記載的全身性過(guò)敏反應(yīng)占所有過(guò)敏反應(yīng)的 3%。

早期研究顯示抗菌藥物，特別是 β 內(nèi)酰胺類(lèi)藥物是最常導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的藥物。但是，抗菌藥物所致的過(guò)敏反應(yīng)常常被誤診。其他可能導(dǎo)致皮疹的原因也很多，比如皰疹病毒所致的感染，鏈球菌所致的細(xì)菌感染和藥物與感染的相互作用等。抗菌藥物過(guò)敏的標(biāo)簽，雖然記錄在了健康檔案中，但并未被核實(shí)，可能將比如消化道反應(yīng)、頭痛或疲乏等非免疫反應(yīng)錯(cuò)誤地記錄于健康檔案中。

β 內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，包括青霉素、頭孢類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)和單環(huán)-β 內(nèi)酰胺類(lèi)是最常報(bào)道可能導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的抗菌藥物。5-15% 的患者所記錄的不良反應(yīng)是β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物藥物引起的。

磺胺類(lèi)抗菌藥物是另外一種經(jīng)常被報(bào)道的可能導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的藥物，2-10% 的患者所記錄的不良反應(yīng)是磺胺類(lèi)抗菌藥物引起的?；颊弑毁N有磺胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏的患者可能之前對(duì)磺胺類(lèi)抗菌藥物或非抗菌藥物的磺胺類(lèi)似物有過(guò)敏，值得注意的是，磺胺類(lèi)抗菌藥物和非抗菌藥物的磺胺類(lèi)似物沒(méi)有交叉反應(yīng)?；前奉?lèi)抗菌藥物主要涉及 T 細(xì)胞介導(dǎo)的皮疹和嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)。電子健康記錄中記錄的 Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死松解癥有三分之一是由于磺胺類(lèi)抗菌藥物所致的。

其他值得注意的抗菌藥物所致過(guò)敏反應(yīng)主要是氟喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)和糖肽類(lèi)。盡管這幾類(lèi)抗菌藥物都可能導(dǎo)致皮膚反應(yīng)，但糖肽類(lèi)藥物萬(wàn)古霉素是最可能導(dǎo)致非 Ig E 介導(dǎo)的不良反應(yīng)和高達(dá) 40% 的伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹。

2. β 內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物

20 世紀(jì) 40 年代，青霉素首先被廣泛使用，并隨即出現(xiàn)了藥物過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道。早期青霉素過(guò)敏的報(bào)道包括注射反應(yīng)、血清類(lèi)似反應(yīng)和延遲的 T 細(xì)胞介導(dǎo)的皮膚反應(yīng)。研究證實(shí)了青霉素所致的不良反應(yīng)發(fā)生率在 0.5%-5%。如今，發(fā)達(dá)國(guó)家報(bào)道了 5%-15% 的青霉素過(guò)敏。氨基青霉素，從 20 世紀(jì) 70 年代開(kāi)始口服使用，被認(rèn)為是最容易導(dǎo)致藥物所致遲發(fā)性皮疹和藥物病毒相互作用的藥物，但較少引起 Ig E 介導(dǎo)的不良反應(yīng)。

在美國(guó)，患者記錄中頭孢類(lèi)藥物所致不良反應(yīng)大約為 1-2%，其中皮疹為最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)。碳青霉烯類(lèi)藥物因廣譜和制劑原因，被抗菌藥物管理所限制，并未被全世界大量使用。故報(bào)道的碳青霉烯類(lèi)藥物所致的不良反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)大大低于青霉素類(lèi)藥物和頭孢菌素類(lèi)藥物。

3. β 內(nèi)酰胺類(lèi)所致的 Ig E 介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)

Ig E 介導(dǎo)的青霉素過(guò)敏反應(yīng)并不常見(jiàn)，全身性過(guò)敏反應(yīng)更加罕見(jiàn)（靜脈給藥大約 0.001%，口服給藥大約 0.0005%）。Ig E 介導(dǎo)的青霉素高敏反應(yīng)較原來(lái)有所減少，青霉素所致的全身性過(guò)敏反應(yīng)也逐年減少。1972 年到 2007 年英國(guó)共發(fā)生了 1 例致死性的阿莫西林所致過(guò)敏反應(yīng)。

Ig E 介導(dǎo)的青霉素過(guò)敏流行病學(xué)的減少主要?dú)w功于新型制劑以及改變給藥方法。青霉素類(lèi)抗菌藥物治療細(xì)菌性咽炎、鼻竇炎、下呼吸道感染或皮膚軟組織感染?？诜o藥。除此以外，頭孢菌素常肌肉注射、胃腸外給藥。頭孢菌素類(lèi)的頭孢唑林被推薦用于圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物。

4. 其他 β 內(nèi)酰胺類(lèi)藥物所致的過(guò)敏反應(yīng)

β 內(nèi)酰胺類(lèi)藥物最常見(jiàn)的反應(yīng)是由 T 細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型藥疹。β 內(nèi)酰胺類(lèi)特別是頭孢菌素類(lèi)藥物，如頭孢克洛和青霉素，也常常發(fā)生血清類(lèi)似反應(yīng)，特別是與高劑量的青霉素注射有關(guān)。

嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)是最為嚴(yán)重的非速發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)，占不良反應(yīng)的四分之一。Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死松解癥同時(shí)發(fā)生有 1.46-1.84 例/百萬(wàn)；中毒性表皮壞死松解癥發(fā)生率為 1.58-2.26 例/百萬(wàn)。

抗菌藥物包括青霉素，有報(bào)道其可導(dǎo)致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，但是在 Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死松解癥剛出現(xiàn)的時(shí)候卻很容易被混淆為感染。多形性紅斑與 Stevens-Johnson 綜合征的癥狀相似經(jīng)常被誤診為 Stevens-Johnson 綜合征，但其并非藥物誘發(fā)?？咕幬锖头晴摅w抗炎藥可能涉及了疾病的初始階段所以被認(rèn)為是可能誘因。

抗菌藥物相關(guān)的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)在診斷的時(shí)候患者常常接受了超過(guò)一種抗菌藥物的治療。氨芐青霉素和頭孢菌類(lèi)抗菌藥物很少導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，但藥物所致因果關(guān)系不明，故常常被牽涉。一項(xiàng)美國(guó)的研究表明 80 萬(wàn)患者暴露于 100 萬(wàn)次頭孢菌素，出現(xiàn)了 3 例頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物相關(guān)的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的記錄，但是這些病人也同時(shí)接受了其他可能導(dǎo)致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的藥物的治療。

5. 特殊人群

從藥物過(guò)敏的記錄來(lái)看，女性、成人、住院患者和歐洲裔可進(jìn)行自我報(bào)告的人群有較高的發(fā)生率。在諸多研究中，報(bào)道過(guò)敏的人群中女性占多數(shù)，但是這種性別差異在兒童中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。在患者自我報(bào)告中歐洲裔患者報(bào)道了更多的 Ig E 介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)。等位基因突變頻率更高的漢族人或非洲黑人更容易發(fā)生基因突變相關(guān)性的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)。

成人患者有更多的自我報(bào)告是因?yàn)橛兴幬飫┝康姆e累暴露，導(dǎo)致了更高的藥物過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)。幾乎四分之一的住院患者在他們的電子健康記錄中過(guò)敏模塊中是關(guān)于抗菌藥物不良反應(yīng)的記錄。同時(shí)青霉素和頭孢菌素類(lèi)過(guò)敏標(biāo)簽更容易在住院患者或急診患者中出現(xiàn)，而不是單次就診的門(mén)診患者。在全球調(diào)查中，包括低收入和中收入國(guó)家，患者被貼上青霉素過(guò)敏標(biāo)簽的比例在 6% 到 19%。

對(duì)多種不相關(guān)藥物或抗菌藥物有過(guò)敏記錄的患者需考慮多種藥物過(guò)敏綜合征，大致影響了 1-5% 尋求醫(yī)療保健的患者。這些患者多有抑郁、焦慮、軀體等疾病，但這種綜合征的本質(zhì)是基于組胺釋放的差異、小分子化學(xué)藥品的耐受、藥物誘導(dǎo)干擾素 γ 的釋放、CD4 T 細(xì)胞的激活等。多種藥物過(guò)敏綜合征的患者可能影響最佳醫(yī)療的選擇，在正式評(píng)估藥物過(guò)敏時(shí)，往往有主觀癥狀。

在腫瘤患者中有高達(dá) 23-55% 的患者有抗菌藥物過(guò)敏。HIV/AIDS 患者藥物過(guò)敏的有大約四分之一。與非 HIV/AIDS 患者對(duì)比，有大約 10-100 倍發(fā)生磺胺類(lèi)抗菌藥物有關(guān)的皮膚反應(yīng)。大于 10% 的 HIV 患者報(bào)道了磺胺類(lèi)抗菌藥物的過(guò)敏或不耐受。對(duì)比非囊性纖維化的患者，囊性纖維化的患者有大約高 3 倍的抗菌藥物過(guò)敏的報(bào)道。盡管這種高發(fā)過(guò)敏反應(yīng)可能與較高的藥物-感染相互作用或需要高劑量胃腸外抗菌藥物給藥有關(guān)，但囊性纖維化患者發(fā)生的這些過(guò)敏反應(yīng)不是 Ig E 介導(dǎo)的。

很多患者被貼上 β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物過(guò)敏的標(biāo)簽，而不過(guò)敏（如已經(jīng)耐受了青霉素或相關(guān)藥物）。這種誤貼標(biāo)簽可能有以下一些原因。

第一，原本的這種反應(yīng)可能并不是過(guò)敏反應(yīng)（可能是不耐受、病毒皰疹或藥物-感染相互作用）。即使初始反應(yīng)是免疫相關(guān)的，但再次嘗試可能并不會(huì)發(fā)生。

Ig E 介導(dǎo)的對(duì)于 β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的過(guò)敏反應(yīng)可能隨著時(shí)間的推移而減弱。80% 青霉素皮試陽(yáng)性和 60% 頭孢類(lèi)皮試陽(yáng)性的患者 5-10 年后皮試可能是陰性的。在多數(shù)情況下，由 T 細(xì)胞介導(dǎo)的輕微的延遲反應(yīng)在再激發(fā)時(shí)可能不會(huì)出現(xiàn)。因此，這些反應(yīng)不代表適應(yīng)性免疫反應(yīng)，也不代表在缺乏持續(xù)藥物暴露下的免疫反應(yīng)。

被記錄有青霉素過(guò)敏的入院患者通過(guò)皮試和激發(fā)試驗(yàn)，95% 的患者不過(guò)敏，可以被撤掉標(biāo)簽。被記錄有青霉素過(guò)敏的門(mén)診病人大約有 98% 對(duì)青霉素耐受。但是，各國(guó)報(bào)道的被確診為 Ig E 介導(dǎo)的青霉素過(guò)敏仍有差異。差異與不同抗菌藥物處方方式有關(guān)，另外也包括患者的選擇、人口學(xué)差異、性別差異等等。比如歐洲對(duì)青霉素過(guò)敏的研究中，評(píng)估可能有 18-30% 的過(guò)敏，但這其中包括體外的診斷試驗(yàn)。

兒童可能有更低的 β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物過(guò)敏因?yàn)檫^(guò)敏可能與病毒皮疹相混淆。美國(guó)急診數(shù)據(jù)表明記錄為 β-內(nèi)酰胺類(lèi)過(guò)敏的兒童中，76% 實(shí)質(zhì)是低過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)，并不像真正的過(guò)敏。操作流程如果兒童不經(jīng)過(guò)皮試直接進(jìn)行阿莫西林激發(fā)試驗(yàn)，90% 沒(méi)有出現(xiàn)速發(fā)的反應(yīng)。

盡管非青霉素類(lèi)抗菌藥物經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的皮試是不存在的，但是兩個(gè)研究證實(shí)非刺激性濃度的皮試和激發(fā)過(guò)程分別有 11% 和小于 1% 的美國(guó)人群過(guò)敏，需要專家進(jìn)一步評(píng)估。歐洲研究證明低于 20% 過(guò)敏的患者被確診。因此，高于 80% 的非青霉素類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏的患者經(jīng)專家評(píng)估都逐漸可以耐受。盡管這種患者經(jīng)過(guò)評(píng)估可以確認(rèn)是否是過(guò)敏，但到目前為止，沒(méi)有直接數(shù)據(jù)支持這種評(píng)估有利于提高公眾健康、安全和生活質(zhì)量。

精確評(píng)估和正確記錄抗菌藥物過(guò)敏是保證患者避免接受過(guò)敏藥物治療的關(guān)鍵。但是，很多過(guò)敏標(biāo)簽并不是真實(shí)的，全球只有 1% 的抗菌藥物過(guò)敏通過(guò)了過(guò)敏評(píng)估，對(duì)衛(wèi)生保健系統(tǒng)和社區(qū)造成了不良后果。

1. 對(duì)患者的影響

對(duì)于青霉素過(guò)敏記錄的患者抗菌藥物的選擇非常有限，可能選擇更加廣譜、低效和不良反應(yīng)更大的抗菌藥物如萬(wàn)古霉素、克林霉素、慶大霉素和氟喹諾酮類(lèi)藥物。盡管可以使用β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物替代，但有β內(nèi)酰胺類(lèi)過(guò)敏標(biāo)簽的加拿大住院患者中對(duì)比無(wú)β內(nèi)酰胺類(lèi)過(guò)敏標(biāo)簽，發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高了 3 倍。

2. 對(duì)于衛(wèi)生健康相關(guān)感染問(wèn)題的影響

抗菌藥物過(guò)敏對(duì)于衛(wèi)生健康相關(guān)感染的影響很大，這些感染的監(jiān)測(cè)對(duì)于患者、醫(yī)院和衛(wèi)生保健系統(tǒng)的質(zhì)量、安全都非常重要。

美國(guó)疾控中心認(rèn)為每年有 50 萬(wàn)例次的艱難梭菌感染，對(duì)公共衛(wèi)生造成了很大威脅。美國(guó)標(biāo)有青霉素過(guò)敏的住院患者對(duì)比無(wú)標(biāo)簽的患者增加了 23% 的艱難梭菌的感染。而英國(guó)增加了 26%。超過(guò)三分之一的青霉素過(guò)敏患者艱難梭菌感染高危風(fēng)險(xiǎn)歸因于后期β 內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物的使用，而喹諾酮類(lèi)藥物的使用則增加了 10% 的風(fēng)險(xiǎn)。

術(shù)后感染，特別是手術(shù)部位感染，占醫(yī)院獲得性相關(guān)感染的一半左右。當(dāng)有青霉素過(guò)敏標(biāo)簽的患者發(fā)生手術(shù)部位感染，多由于圍手術(shù)期預(yù)防性抗菌藥物使用不當(dāng)造成的。對(duì)于大多數(shù)手術(shù)，圍手術(shù)期預(yù)防性抗菌藥物首選β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物頭孢呋辛或頭孢西丁。

對(duì)于聲稱有青霉素過(guò)敏的患者，雖然目前青霉素與頭孢菌素類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的資料和證據(jù)非常有限，但常使用非 β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物如克林霉素、萬(wàn)古霉素或替考拉寧。美國(guó) 8385 例青霉素過(guò)敏的圍手術(shù)期患者由于圍手術(shù)期抗菌藥物品種選擇、使用時(shí)間等原因?qū)е铝?50% 的手術(shù)部位的感染。選擇非β內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物如克林霉素和萬(wàn)古霉素可能導(dǎo)致一些如艱難梭菌感染和非 Ig E 介導(dǎo)的不良反應(yīng)等后遺癥。

3. 對(duì)于抗菌藥物耐藥的影響

每年美國(guó)有至少 2 百萬(wàn)人為耐藥菌感染，至少 5 萬(wàn)美國(guó)和歐洲人直接死于這些感染。英國(guó)研究估計(jì)到 2050 年，全球有 1 千萬(wàn)人死于抗菌藥物耐藥。最常見(jiàn)的耐藥菌包括 MRSA、VRE 等。一項(xiàng)研究顯示對(duì)于有青霉素過(guò)敏標(biāo)簽的住院患者增加了 14% MRSA 和 30% VRE 感染。英國(guó)研究顯示有青霉素過(guò)敏標(biāo)簽可能導(dǎo)致增加了 69% 的 MRSA 感染，其中 55% 可能是因?yàn)?β 內(nèi)酰胺類(lèi)藥物被替代使用。

預(yù)防抗菌藥物耐藥的核心行動(dòng)之一是改進(jìn)抗菌藥物處方和管理，包括對(duì)青霉素過(guò)敏進(jìn)行評(píng)估來(lái)增加窄譜 β 內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的使用。一些國(guó)際指南推薦將青霉素過(guò)敏的評(píng)估作為抗菌藥物處方和管理的一部分。

對(duì)于抗菌藥物過(guò)敏的評(píng)估從過(guò)敏史開(kāi)始，包括細(xì)節(jié)癥狀、出現(xiàn)反應(yīng)的時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、對(duì)于反應(yīng)的治療等。當(dāng)回顧這些細(xì)節(jié)，包括皮疹描述、圖片和活檢情況，伴隨服用藥物列表，伴隨診斷，實(shí)驗(yàn)室檢查和圖片細(xì)節(jié)的獲取。盡管專家對(duì)這些重要部位有著廣泛的共識(shí)，但也僅有有限的藥物過(guò)敏史工具被開(kāi)發(fā)、認(rèn)可和驗(yàn)證。此外，被專家廣泛使用的標(biāo)注有高低風(fēng)險(xiǎn)的工具也是需要的。藥物過(guò)敏史工具的廣泛應(yīng)用可以對(duì)住院患者的臨床決策提供支持，也為藥師記錄圍手術(shù)期患者用藥記錄提供工具。

1. 可能為 Ig E 介導(dǎo)的不良反應(yīng)

患者既往史存在速發(fā)的可能為 Ig E 介導(dǎo)的反應(yīng)需要進(jìn)行評(píng)估。雖然這種初次評(píng)估和危險(xiǎn)分層可能是由非專家進(jìn)行的，但若發(fā)生嚴(yán)重或遲發(fā)的反應(yīng)可能需要過(guò)敏專科醫(yī)師或皮膚科醫(yī)師來(lái)進(jìn)行評(píng)估。

若考慮為 Ig E 介導(dǎo)的反應(yīng)，皮試是需要考慮的。速發(fā)反應(yīng)進(jìn)行抗菌藥物皮試包括兩部分，一為在表皮下進(jìn)行的監(jiān)測(cè)變應(yīng)性皮炎過(guò)敏原的試驗(yàn)，若為陰性，則可以進(jìn)行皮內(nèi)試驗(yàn)。若為青霉素皮試試驗(yàn)，使用的是抗原決定因子青霉酰聚賴氨酸（PPL）注射液。對(duì)藥物和藥物抗原進(jìn)行皮膚試驗(yàn)，并與陽(yáng)性對(duì)照（組胺）和陰性對(duì)照（生理鹽水）進(jìn)行比較。內(nèi)科醫(yī)師、傳染病醫(yī)師和藥師已經(jīng)對(duì)非嚴(yán)重過(guò)敏表型的患者成功實(shí)施了青霉素皮膚試驗(yàn)。

對(duì)于青霉素以外的抗菌藥物速發(fā)反應(yīng)，使用非刺激性濃度的抗菌藥物。典型的引起非 Ig E 介導(dǎo)反應(yīng)的抗菌藥物如氟喹諾酮類(lèi)和萬(wàn)古霉素，具有明顯的非特異性肥大細(xì)胞的活化，用速發(fā)型皮膚過(guò)敏試驗(yàn)難以解釋。

目前排除 Ig E 介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)是藥物激發(fā)試驗(yàn)，即在醫(yī)學(xué)觀察下給予治療量的可疑藥物。再激發(fā)試驗(yàn)主要是將試驗(yàn)藥物劑量分三個(gè)階段給藥，中途觀察 30-60 分鐘。

對(duì)于 Ig E 介導(dǎo)的青霉素過(guò)敏激發(fā)試驗(yàn)主要是阿莫西林激發(fā)試驗(yàn)，例如口服 50 mg 阿莫西林，觀察 30-60 分鐘，如果沒(méi)有反應(yīng)，則繼續(xù)口服 500 mg 阿莫西林，再觀察 60-90 分鐘。

對(duì)于低危過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)患者最常用的阿莫西林一步法激發(fā)試驗(yàn)，即患者口服 250-500 mg 阿莫西林，觀察 60-120 分鐘。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn) Ig E 介導(dǎo)的反應(yīng)，皮試應(yīng)于激發(fā)試驗(yàn)之前進(jìn)行。皮試和激發(fā)試驗(yàn)一起可以達(dá)到超過(guò) 99% 的 Ig E 介導(dǎo)的青霉素過(guò)敏反應(yīng)的陰性預(yù)測(cè)。對(duì)于標(biāo)有青霉素過(guò)敏的藥物激發(fā)試驗(yàn)主要用于門(mén)診兒童患者，入伍新兵，住院人群和過(guò)敏的門(mén)診患者。

β 內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物交叉過(guò)敏主要是描述 Ig E 介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)。早期的頭孢菌素制劑可能含有青霉素，導(dǎo)致高達(dá) 10% 的 β 內(nèi)酰胺類(lèi)交叉過(guò)敏。盡管目前估計(jì)的交叉過(guò)敏可能為 2% 甚至更低，但根據(jù)側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)相似性的預(yù)測(cè)，歐洲過(guò)敏人群記錄有較高的交叉過(guò)敏發(fā)生率。

一些實(shí)驗(yàn)可以區(qū)分非 Ig E 介導(dǎo)和 Ig E 介導(dǎo)的反應(yīng)，如有血清肥大細(xì)胞的類(lèi)胰蛋白酶升高，則更有可能為 Ig E 介導(dǎo)的反應(yīng)。對(duì)于非 Ig E 介導(dǎo)的肥大細(xì)胞的激活，今后使用藥物需要緩慢給藥，或換用其他藥物。

盡管目前長(zhǎng)期研究缺乏，但當(dāng) Ig E 介導(dǎo)的反應(yīng)被排除后，今后抗菌藥物的使用被認(rèn)為是安全的。我們也有患者既往有青霉素過(guò)敏，但青霉素過(guò)敏評(píng)估為陰性，隨后安全的接受了胃腸外給予青霉素。但是，盡管 Ig E 過(guò)敏反應(yīng)評(píng)估為陰性，大約 3% 的成人患者和高達(dá) 10% 的兒童可能存在良性的、遲發(fā)的、可能 T 細(xì)胞介導(dǎo)的藥物不良反應(yīng)。雖然如此，這些反應(yīng)的發(fā)生率與普通人群非常接近。

盡管有過(guò)敏癥?？漆t(yī)師宣稱將激發(fā)試驗(yàn)延長(zhǎng)至多日如 3、5、7 日以保證無(wú)延遲過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，但抗菌藥物管理原則還是對(duì)于非必須的抗菌藥物使用給予警示。因此，延長(zhǎng)多重藥物的激發(fā)試驗(yàn)需要更加仔細(xì)的篩選人群。

當(dāng) Ig E 介導(dǎo)的過(guò)敏被皮試或藥物激發(fā)試驗(yàn)所證實(shí)，患者只能通過(guò)誘導(dǎo)耐受或通過(guò)脫敏程序來(lái)使用藥物。但當(dāng)緊急情況時(shí)，盡管可能過(guò)敏也可以選用一線治療藥物進(jìn)行脫敏，而不用皮試。脫敏程序有助于使用療效更好的β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物。

2. 非速發(fā)反應(yīng)

對(duì)于非速發(fā)反應(yīng)，可以采用延遲皮內(nèi)試驗(yàn)或貼片試驗(yàn)。延遲皮內(nèi)試驗(yàn)相對(duì)貼片試驗(yàn)對(duì)患者更加方便，不需要多次讀取，24 小時(shí)內(nèi)可以看到陽(yáng)性結(jié)果。對(duì)于伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹和急性全身性膿皰病，延遲皮內(nèi)試驗(yàn)比貼片試驗(yàn)更敏感。對(duì)于 Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥，盡管延遲皮內(nèi)試驗(yàn)引發(fā)全身反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低，但是是禁忌，而貼片試驗(yàn)的敏感率低于 30%，故不推薦使用。

當(dāng)僅根據(jù)臨床病史就能識(shí)別出高可能性的致病藥物時(shí)，通常避免使用貼片試驗(yàn)。貼片試驗(yàn)是指將藥物溶于可溶解基質(zhì)（通常是石油），然后 48 小時(shí)候除去貼片，在 48 小時(shí)、96 小時(shí)和 7 天對(duì)紅斑、硬皮病和水皰性皮疹進(jìn)行評(píng)估，以最大限度提高敏感性。貼片試驗(yàn)已被臨床證實(shí)對(duì)于特定的藥物過(guò)敏表型（如急性全身性膿皰疹，內(nèi)固定藥疹）和罪魁禍?zhǔn)椎乃幬铮ò涂f所致過(guò)敏綜合征）。

對(duì)于非嚴(yán)重皮膚反應(yīng) T 細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)，重新激發(fā)試驗(yàn)是安全的，交叉過(guò)敏很少被定義。有報(bào)道稱對(duì)于非嚴(yán)重皮膚反應(yīng) T 細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)可以持續(xù)數(shù)小時(shí)、數(shù)天和數(shù)周的小劑量再持續(xù)爬坡給藥，特別對(duì)于磺胺類(lèi)抗菌藥物所致的遲發(fā)性皮疹。

對(duì)于嚴(yán)重的 T 細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)，比如 Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥，DRESS 和器官特異性反應(yīng)，目前缺乏長(zhǎng)期的抗菌藥物再激發(fā)或交叉過(guò)敏的數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)今后的治療。

然而，根據(jù)體內(nèi)體外研究已經(jīng)證實(shí)了存在長(zhǎng)期的免疫反應(yīng)，患者有嚴(yán)重的 T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗菌藥物過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)盡可能避免再次暴露于同樣的藥物或可能有交叉過(guò)敏的藥物。有一個(gè)例外是若為多種藥物聯(lián)合治療結(jié)核，再激發(fā)試驗(yàn)的獲益可能大于因不充分治療所致的死亡。對(duì)于嚴(yán)重皮膚反應(yīng)應(yīng)持續(xù)記錄在患者過(guò)敏史中。

3. 新的在研過(guò)敏工具

新的診斷藥物過(guò)敏反應(yīng)的測(cè)試需要區(qū)分患者是否真的過(guò)敏，以及是否有過(guò)敏的后續(xù)反應(yīng)。到目前為止，研究受阻于不成比例的過(guò)敏標(biāo)簽，缺少發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)到由專家評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間和缺乏已知藥物的抗原。盡管如此，新的評(píng)估工具已經(jīng)開(kāi)始評(píng)估即刻或非即刻的過(guò)敏反應(yīng)。

盡管青霉素股過(guò)敏評(píng)估的重要性已經(jīng)被政府機(jī)構(gòu)、研究機(jī)構(gòu)和專業(yè)組織所認(rèn)識(shí)，但尚無(wú)評(píng)估青霉素過(guò)敏或記錄的標(biāo)準(zhǔn)方法。然而，現(xiàn)在有必要采取一種系統(tǒng)的方法來(lái)去除青霉素過(guò)敏的標(biāo)簽。

必須在全球范圍內(nèi)支持青霉素過(guò)敏的評(píng)估，以提高記錄為青霉素過(guò)敏患者衛(wèi)生保健的質(zhì)量和安全性。最簡(jiǎn)單的干預(yù)措施是一種通用的藥物過(guò)敏史工具，旨在改善過(guò)敏記錄，確保確有青霉素過(guò)敏史的患者能接受進(jìn)一步的評(píng)估。盡管只有有限的過(guò)敏細(xì)節(jié)，很多患者被歸于低風(fēng)險(xiǎn)過(guò)敏人群。低風(fēng)險(xiǎn)過(guò)敏人群是最適宜進(jìn)行再激發(fā)試驗(yàn)來(lái)去標(biāo)簽。對(duì)于 Ig E 介導(dǎo)的中風(fēng)險(xiǎn)過(guò)敏患者，去標(biāo)簽的第一步可以首先考慮進(jìn)行青霉素皮試，當(dāng)皮試為陰性時(shí)再進(jìn)行藥物再激發(fā)。盡管自從 60 年代青霉素皮試就已經(jīng)開(kāi)始實(shí)施，主要試劑青霉酰-聚賴氨酸已上市，但沒(méi)有明確的全球指南來(lái)規(guī)范其使用。非過(guò)敏專科醫(yī)師需要指導(dǎo)和培訓(xùn)如何實(shí)施皮試。

考慮到大量患者被記錄為青霉素過(guò)敏，評(píng)估方案必須優(yōu)先考慮到免疫功能低下、術(shù)前或感染活躍等情況，并在低風(fēng)險(xiǎn)患者中使用不同的方法來(lái)去除青霉素過(guò)敏標(biāo)簽，如過(guò)敏史詢問(wèn)，直接再激發(fā)試驗(yàn)、皮試等。同時(shí)可能考慮到醫(yī)療環(huán)境的變化，因?yàn)樵谧≡涵h(huán)境中可能存在限制，使得皮試試驗(yàn)相對(duì)再激發(fā)試驗(yàn)不能取得令人滿意效果，而在術(shù)前環(huán)境下，皮試可能比再激發(fā)試驗(yàn)更可取。也有一些問(wèn)卷、電子臨床決策支持系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行管理，可考慮在青霉素過(guò)敏患者中直接使用頭孢菌素。

盡管過(guò)敏專科醫(yī)師具有獨(dú)特的專業(yè)知識(shí)，適宜評(píng)估疑似藥物過(guò)敏的患者，但他們數(shù)量較少不足以單獨(dú)解決問(wèn)題。四分之一的美國(guó)感染病學(xué)專家表示，當(dāng)?shù)夭](méi)有抗菌藥物過(guò)敏試驗(yàn)的意見(jiàn)，澳大利亞和新西蘭也同樣如此。在英國(guó)，等待看過(guò)敏專科醫(yī)師的時(shí)間超過(guò) 3 個(gè)月。對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)青霉素過(guò)敏患者簡(jiǎn)明的調(diào)查可以由一般醫(yī)師完成，復(fù)雜的病例再提交給變態(tài)反應(yīng)專家。

目前也有很多經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的非過(guò)敏?？漆t(yī)師來(lái)進(jìn)行青霉素過(guò)敏評(píng)估。最有效的多學(xué)科抗菌藥物過(guò)敏檢測(cè)是嵌入抗菌藥物管理服務(wù)中。但目前將非過(guò)敏?？漆t(yī)師納入青霉素過(guò)敏評(píng)估的壁壘在于在醫(yī)學(xué)院校期間并沒(méi)有廣泛學(xué)習(xí)藥物過(guò)敏，且歐洲很多中心畢業(yè)后教育很少安排過(guò)敏和免疫?？戚嗈D(zhuǎn)。大多數(shù)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在藥物過(guò)敏知識(shí)方面存在很大的教育缺口。因此，任何干預(yù)措施都必須包括對(duì)衛(wèi)生保健小組成員進(jìn)行適當(dāng)?shù)?、多維度的關(guān)于青霉素過(guò)敏驗(yàn)證的重要性的教育、藥物過(guò)敏史采集、試驗(yàn)的適應(yīng)癥和方法、電子健康記錄以及結(jié)果陰性的影響。

對(duì)于患者和普通大眾的教育對(duì)于推進(jìn)青霉素過(guò)敏評(píng)估也同樣重要?；颊呓?jīng)常將過(guò)敏和不良反應(yīng)相替換，大多數(shù)電子健康記錄都包括缺失的、錯(cuò)誤的反應(yīng)，與實(shí)際情況不一致或不完整。教育和授權(quán)患者定義和管理藥物過(guò)敏和不耐受可能可以改善過(guò)敏文檔的記錄，可以使得更多的青霉素過(guò)敏被評(píng)估和去標(biāo)簽?；颊呓逃闹攸c(diǎn)也包括了解未經(jīng)證實(shí)的青霉素過(guò)敏的危害性，特別是對(duì)于過(guò)敏測(cè)試十分抵觸。前期研究表明大約有超過(guò) 15% 的患者拒絕行皮試。多媒體教育材料也可能有助于減輕對(duì)于過(guò)敏反應(yīng)的恐懼。例如，18% 的家長(zhǎng)因懼怕青霉素反應(yīng)故拒絕給他們的孩子使用青霉素，盡管青霉素過(guò)敏評(píng)估是陰性的。患者教育有可能影響任何青霉素過(guò)敏評(píng)價(jià)方案的實(shí)施和有效性。

盡管抗菌藥物的不良反應(yīng)經(jīng)常被報(bào)道，但免疫介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)不那么常見(jiàn)，真正被確認(rèn)的 Ig E 介導(dǎo)的抗菌藥物過(guò)敏占很小比例。

對(duì)于真正的抗菌藥物所致的過(guò)敏反應(yīng)，合適的專家評(píng)估可以預(yù)防今后不良反應(yīng)相關(guān)的發(fā)病和死亡。這些評(píng)估包括定義藥物所致過(guò)敏反應(yīng)的類(lèi)型、可能機(jī)制和今后可能出現(xiàn)交叉過(guò)敏可能的藥物。盡管真正抗菌藥物過(guò)敏會(huì)有很大的威脅，但最大的問(wèn)題在于那些報(bào)道了青霉素過(guò)敏而實(shí)質(zhì)沒(méi)有過(guò)敏的患者。這些患者由于初始預(yù)防或治療選擇非必要的廣譜抗菌藥物而終身存在負(fù)面影響?？紤]到未經(jīng)證實(shí)的青霉素過(guò)敏和衛(wèi)生保健相關(guān)感染、多重耐藥微生物之間的關(guān)系，必須在全球衛(wèi)生保健醫(yī)療機(jī)構(gòu)中提高適當(dāng)處理青霉素和其他抗菌藥物過(guò)敏標(biāo)簽的能力。

為了應(yīng)對(duì)這一威脅，國(guó)際社會(huì)應(yīng)更加努力更好的防范風(fēng)險(xiǎn)群體，確定青霉素過(guò)敏評(píng)估的最佳使用和方法，并確定不同環(huán)境下青霉素過(guò)敏的流行病學(xué)差異。除了實(shí)施戰(zhàn)略計(jì)劃外，還需要衛(wèi)生保健提供患者教育材料及支持。盡管青霉素過(guò)敏去標(biāo)簽的計(jì)劃實(shí)施有一定的障礙，但是恢復(fù)β內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物的使用對(duì)于改善感染性疾病和抗菌藥物管理有一定的益處，在揭示藥物過(guò)敏反應(yīng)表型以及促進(jìn)藥物過(guò)敏發(fā)現(xiàn)的同時(shí)，取得理想、可行和迫切需要的結(jié)果。

編輯 |  肺克不克肺

投稿 | wanghong@dxy.cn