▎藥明康德/報(bào)道

演講實(shí)錄

這一切都是在馬德里的一個(gè)黑暗的酒吧里發(fā)生的。我遇到了麥吉爾大學(xué)的同事，邁克爾·梅尼。我們喝著幾杯啤酒，像所有科學(xué)家一樣，他跟我聊他的工作。他告訴我，他感興趣的是小鼠出生后，母鼠如何舔它們的嬰兒。我呆住了，說(shuō)：“我交的稅就浪費(fèi)在這兒了啊，——就是這種軟科學(xué)?！?/span>

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他開(kāi)始給我講，老鼠和人類(lèi)一樣，用不同的方式舔撫她們的孩子。一些母親做的很多，一些母親做的很少，大多數(shù)介于兩者之間。但是有趣的是，當(dāng)他跟蹤這些小鼠直到成年——相當(dāng)于人類(lèi)的很多年后，母親去世后的很長(zhǎng)時(shí)間。它們變成了完全不同的動(dòng)物。那些受到大量舔舐和梳毛的動(dòng)物，即高舔舐和梳毛的動(dòng)物，不會(huì)緊張不安。它們的性行為不同。它們的生活方式與沒(méi)有被媽媽密切照顧的小鼠不同。

我問(wèn)自己：這是魔法嗎？怎么會(huì)這樣的？遺傳學(xué)家希望你這樣想：也許那些媽媽擁有“壞媽媽”基因，導(dǎo)致她的嬰兒緊張不安，然后這種基因代代相傳；全部是遺傳決定的。有沒(méi)有別的可能？

在老鼠身上，我們可以提出這個(gè)問(wèn)題并解答它。所以我們做了交叉養(yǎng)育實(shí)驗(yàn)?；旧显谝桓C小鼠出生時(shí)把它們分開(kāi)，分給兩種不同類(lèi)型的養(yǎng)母——不是生母，而是照顧小鼠的母鼠：高舔舐母鼠和低舔舐母鼠。另外一邊是低舔舐小鼠。令人驚奇的答案是，從母親那里得到什么基因并不重要。定義這些老鼠的這種特征的不是生母，而是照顧小鼠的母鼠。那么，這是怎么實(shí)現(xiàn)的？

我是一個(gè)表觀遺傳學(xué)家。我的興趣是在胚胎期間，我們?cè)谀阁w子宮里時(shí)，如何用化學(xué)記號(hào)標(biāo)記基因，并決定哪個(gè)基因在哪個(gè)組織中表達(dá)。大腦中表達(dá)的基因與肝臟和眼睛中的不同。我們懷疑：有沒(méi)有可能媽媽通過(guò)自己的行為改寫(xiě)她后代的基因編碼？

我們花了10年，發(fā)現(xiàn)有一系列的生物化學(xué)事件，母鼠的舔舐和梳毛，媽媽的照顧被轉(zhuǎn)化成生物化學(xué)信號(hào)，這信號(hào)進(jìn)入細(xì)胞核并進(jìn)入DNA，改寫(xiě)了編碼。所以現(xiàn)在這個(gè)動(dòng)物能為生活做更好的準(zhǔn)備：生活會(huì)很艱難嗎？會(huì)有很多食物嗎？周?chē)鷷?huì)有很多貓和蛇嗎？還是會(huì)住在上層社區(qū)，只要行為端正舉止適當(dāng)就會(huì)贏得社會(huì)認(rèn)可？現(xiàn)在可以想想這個(gè)過(guò)程對(duì)我們的生命有多重要了。

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我們從祖先繼承了DNA。DNA歷史悠久。它在進(jìn)化過(guò)程中演變。但它并不告訴我們，你會(huì)出生在夏季白天長(zhǎng)、冬季白天短的斯德哥爾摩，還是出生在整年都白天黑夜一樣長(zhǎng)的厄瓜多爾。這對(duì)我們的生理有巨大的影響。所以我們認(rèn)為，也許是在生命早期發(fā)生的事，通過(guò)母親傳遞的那些信號(hào)，告訴子女將要在怎樣的社會(huì)環(huán)境中生存。如果環(huán)境艱難，你會(huì)焦慮緊張，或者如果環(huán)境輕松，你必定也不同。那世界會(huì)有很多光線(xiàn)還是很少光線(xiàn)？那世界會(huì)有很多食物還是很少食物？如果周?chē)鷽](méi)有食物，你最好讓大腦發(fā)育成一旦看到食物馬上大吃一頓，或者把擁有的每一塊食物都儲(chǔ)存成脂肪。

所以，這很好。進(jìn)化已經(jīng)這樣選擇，讓我們固有的、陳舊的DNA在新的環(huán)境中不斷變化地發(fā)揮作用。

但有些事可能會(huì)出錯(cuò)：例如，如果你出生在一個(gè)貧窮的家庭，信號(hào)是“你最好快吃，你最好把遇到的每一塊食物都吃掉。”但是現(xiàn)在我們?nèi)祟?lèi)和人腦已經(jīng)進(jìn)化了，已經(jīng)進(jìn)化得更快?，F(xiàn)在你用一塊錢(qián)就可以買(mǎi)麥當(dāng)勞。因此，母親為我們所做的準(zhǔn)備變得不適用了。本應(yīng)保護(hù)我們免受饑苦的準(zhǔn)備工作卻會(huì)導(dǎo)致肥胖癥、心血管問(wèn)題和代謝疾病。所以，這個(gè)可以通過(guò)經(jīng)歷、尤其是早期生活經(jīng)歷來(lái)標(biāo)記基因的概念可以為我們提供對(duì)健康和疾病的統(tǒng)一解釋。

但這只在老鼠身上才正確嗎？問(wèn)題是，我們不能用人類(lèi)做測(cè)試，因?yàn)閺牡赖律?，我們不能隨機(jī)地為兒童設(shè)置逆境。所以，如果窮孩子養(yǎng)成某種特征，我們不知道它是由貧窮引起的還是因?yàn)楦F人有不良的基因。所以，遺傳學(xué)家試圖告訴你窮人之所以窮是因?yàn)榛蜃屗麄兏F。表觀遺傳學(xué)家會(huì)告訴你窮人所在的不良環(huán)境或貧窮環(huán)境環(huán)境創(chuàng)造了那些表型，那種貧窮。

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所以我們轉(zhuǎn)而觀察我們的表親：猴子。我的同事斯蒂芬·蘇米以?xún)煞N不同的方式飼養(yǎng)猴子：隨機(jī)地將猴子與母親分離，通過(guò)護(hù)理員和代養(yǎng)條件來(lái)培養(yǎng)她。這些猴子沒(méi)有媽媽?zhuān)挥凶o(hù)理員。而其他猴子是正常的親生媽媽養(yǎng)育的。當(dāng)他們年老時(shí)，他們變成了完全不同的動(dòng)物。有媽媽的猴子不嗜酒，他們沒(méi)有性暴力傾向。沒(méi)有媽媽的猴子有攻擊性，緊張，還是酒鬼。

我們?cè)诔錾蟮脑缙谟^察他們的DNA：看看有沒(méi)有可能是媽媽在標(biāo)記？后代的DNA里有沒(méi)有媽媽的簽名？

這些是14天的猴子，這里看到的是我們研究表觀遺傳學(xué)的現(xiàn)代方式。我們能把這些化學(xué)標(biāo)記——稱(chēng)為甲基化標(biāo)記，以單核苷酸分辨率繪制到DNA上。我們能夠繪制整個(gè)基因組?，F(xiàn)在我們可以比較有媽媽或沒(méi)有媽媽的猴子了。這里是直觀展示。你看到的是較多甲基化的基因呈現(xiàn)紅色。較少甲基化的基因呈現(xiàn)綠色。你能看到很多基因在改變，因?yàn)闆](méi)有媽媽不只是簡(jiǎn)單一件事——它影響所有的一切：它傳遞著關(guān)于你成年后的世界是什么樣子的全部信號(hào)。你可以看到兩組猴子它們極其明顯的大不相同。這種發(fā)育從多早開(kāi)始？這些猴子已經(jīng)沒(méi)見(jiàn)過(guò)媽媽?zhuān)运鼈冇猩缃唤?jīng)歷。我們?cè)诔錾臅r(shí)刻也能感受自己的社會(huì)地位嗎？

在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，我們采用具有不同社會(huì)地位的猴子的胎盤(pán)。關(guān)于社會(huì)秩序，有趣的是在所有的生物中，他們都用等級(jí)制度構(gòu)建社會(huì)。一號(hào)猴子是老板；四號(hào)猴子是苦力。在一個(gè)籠子里放四只猴子，總是有一個(gè)老板，一個(gè)苦力。并且，有趣的是，一號(hào)猴子比四號(hào)猴子健康得多。如果把它們放在一個(gè)籠子里，一號(hào)猴子吃得不多。四號(hào)猴子能吃（很多）。在這個(gè)甲基繪制圖中可以看到，社會(huì)地位高的動(dòng)物與社會(huì)地位低的動(dòng)物在剛出生時(shí)的明顯不同的對(duì)比圖。

我們出生時(shí)已經(jīng)知道社會(huì)信息，該社會(huì)信息并無(wú)好壞之分，它只是幫我們?yōu)樯钭鰷?zhǔn)備，因?yàn)槲覀円鶕?jù)所處的高社會(huì)地位或低社會(huì)地位，用不同方式給自己進(jìn)行生物編碼。

但如何在人類(lèi)中研究這種現(xiàn)象？我們不能做實(shí)驗(yàn)，不能給人類(lèi)制造逆境。但上帝在用人類(lèi)做實(shí)驗(yàn)，它叫做自然災(zāi)害。

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加拿大歷史上最嚴(yán)重的自然災(zāi)害之一發(fā)生在魁北克省。是1998年的冰暴。因?yàn)楸?，我們整個(gè)電網(wǎng)壞掉，當(dāng)時(shí)是魁北克最冷的冬天，溫度在零下20至零下30。在那段時(shí)間有懷孕的媽媽們。我同事蘇珊娜·金對(duì)這些媽媽們的孩子跟蹤調(diào)查了15年。

事實(shí)是，隨著壓力增大——我們這里有對(duì)壓力的客觀度量：停電多長(zhǎng)時(shí)間？在哪里度日？在婆婆的小公寓還是奢侈的鄉(xiāng)間別墅？所有這些加起來(lái)得出社會(huì)壓力評(píng)級(jí)，你可以問(wèn)的是：孩子們看上去如何？顯然，隨著壓力增大，孩子們的自閉癥更多，他們的代謝疾病更多，自身免疫性疾病也更多。我們繪制甲基化狀態(tài)，再一次看到，隨著壓力增大綠色基因變成紅色，隨著壓力增大，紅色基因變成綠色，基因組響應(yīng)于壓力進(jìn)行完全重排。

所以，如果我們能編寫(xiě)基因，如果我們不僅僅做我們基因歷史的奴隸，如果基因可以編寫(xiě)，那我們能抹掉對(duì)基因的編寫(xiě)嗎？因?yàn)楸碛^遺傳因素會(huì)導(dǎo)致癌癥、代謝疾病和精神健康疾病等。

我們來(lái)談?wù)効煽ㄒ虺砂a?？煽ㄒ虺砂a是一種可怕的狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致死亡和喪命。我們問(wèn)了一個(gè)問(wèn)題：我們可以重新編寫(xiě)上癮的大腦，讓上癮的動(dòng)物不再有癮嗎？我們使用可卡因成癮模型，該模型概括了人類(lèi)成癮的情況。對(duì)于人類(lèi)，你上高中時(shí)，某些朋友建議你用點(diǎn)可卡因，你用了可卡因，沒(méi)發(fā)生什么事。幾個(gè)月后，突然想起第一次的事，毒販子在賣(mài)可卡因，然后你上癮了，然后生活徹底改變。

我們用老鼠做同樣的事。我同事加爾·雅迪他訓(xùn)練這些動(dòng)物習(xí)慣可卡因，然后一個(gè)月沒(méi)有可卡因。然后他提醒動(dòng)物們第一次看到可卡因的場(chǎng)景，提示方法是看到可卡因時(shí)籠子的顏色。動(dòng)物們瘋了。它們一直按動(dòng)會(huì)提供可卡因的杠桿，直到死亡。我們首先確定的是，這些動(dòng)物之間的區(qū)別是在什么都沒(méi)發(fā)生的那段時(shí)間里周?chē)鷽](méi)有可卡因時(shí)，它們的表觀基因組重新排列。它們的基因以不同的方式重新標(biāo)記，當(dāng)提示出現(xiàn)時(shí)，它們的基因組已經(jīng)準(zhǔn)備好發(fā)展出成癮表型。

然后我們用藥治療這些動(dòng)物，藥物要么增加DNA甲基化——對(duì)象是表觀基因標(biāo)記物，要么減少表觀基因標(biāo)記。我們發(fā)現(xiàn)，如果增加甲基化，這些動(dòng)物會(huì)更瘋狂。它們對(duì)可卡因更渴望。但如果減少DNA甲基化，動(dòng)物不再有癮。我們把這些動(dòng)物重新編碼了。表觀基因藥物與其他藥物的基本區(qū)別是，通過(guò)表觀基因藥物，我們?cè)诟旧先コ私?jīng)歷的印記，一旦去除印記，它不會(huì)回來(lái)，除非再經(jīng)歷一遍?，F(xiàn)在動(dòng)物被重新編碼。所以在30天、60天后——等于人類(lèi)的很多年，再造訪(fǎng)這些動(dòng)物時(shí)，它們?nèi)匀粵](méi)有癮——只通過(guò)單一的表觀基因治療。

那么關(guān)于DNA，我們學(xué)到了什么？DNA不僅僅是一系列的字母，它不只是一個(gè)腳本。DNA是一部動(dòng)態(tài)電影。我們的經(jīng)歷正在寫(xiě)入這部電影中，它是互動(dòng)的。就像用遙控器看電影一樣，你在用DNA來(lái)觀看你的人生。你可以去掉一個(gè)演員、增加一個(gè)演員。

因此，盡管遺傳學(xué)具有確定性，你仍可以控制基因的表達(dá)方式，這為我們面對(duì)某些致命疾病的能力例如癌癥、心理疾病等提供了非常樂(lè)觀的信息，提供了新的方法，可以把這些疾病看作適應(yīng)不良。如果我們能進(jìn)行表觀基因干預(yù)，我們就可以去掉一個(gè)演員，讓電影倒退并設(shè)置新的故事線(xiàn)。

我今天告訴你的是，我們的DNA實(shí)際由兩個(gè)部分組成，兩層信息。一層信息是古老的，從數(shù)百萬(wàn)年的進(jìn)化演變而來(lái)。它是固定的，很難改變。另一層信息是表觀遺傳層，它是開(kāi)放和動(dòng)態(tài)的，并設(shè)置了一個(gè)可以互動(dòng)的故事線(xiàn)，讓我們能夠在很大程度上控制自己的命運(yùn)，幫助改變我們下一代的命運(yùn)，并且有希望征服那些長(zhǎng)期困擾人類(lèi)的疾病和嚴(yán)峻的健康挑戰(zhàn)。

即使我們已經(jīng)被我們的基因決定，我們還是有一定程度的自由，能夠把自己的生命設(shè)置成有責(zé)任擔(dān)當(dāng)?shù)纳?/span>

▲Moshe Szyf是表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的先驅(qū)，他的研究旨在了解表觀遺傳機(jī)制在人類(lèi)行為、健康和疾病中的廣泛影響。