近期干細(xì)胞療法研究進(jìn)展速覽

文/T.Shen

doi：10.1073/pnas.1812951116

近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報(bào)告中，來自悉尼大學(xué)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種用于制造彈性外科凝膠劑（膠水）的原料—彈性蛋白原（tropoelastin）或能促進(jìn)干細(xì)胞生長并幫助機(jī)體進(jìn)行自我修復(fù)。干細(xì)胞能幫助機(jī)體修復(fù)并組建包括皮膚和肌肉等多種人體組織，多年以來研究人員一直在尋找新方法讓干細(xì)胞能夠更好地發(fā)揮作用，但并未取得顯著的成果。

這項(xiàng)研究中，研究人員開發(fā)了一種新方法，即利用彈性蛋白原就能快速廉價(jià)地產(chǎn)生更多干細(xì)胞，彈性蛋白原能賦予活體組織伸展和收縮的能力；研究者表示，這種新方法能夠快速有效地促進(jìn)間質(zhì)干細(xì)胞生長和補(bǔ)充。Giselle Yeo博士解釋道，如今越來越多的科學(xué)家開始利用干細(xì)胞開發(fā)新型細(xì)胞療法治療一系列利用常規(guī)療法無法治療的人類疾病，包括骨骼組織損傷、心臟病、退行性疾病和器官衰竭等。但很不幸的是，由于干細(xì)胞供應(yīng)不足，基于干細(xì)胞的細(xì)胞療法的廣泛應(yīng)用受到了明顯的抑制。

doi：10.1016/j.stem.2017.12.010

研究人員發(fā)現(xiàn)了一項(xiàng)可以克服目前干細(xì)胞治療障礙的新技術(shù)。一個(gè)由UBC研究人員一起創(chuàng)造的藥物也許可以克服干細(xì)胞治療面臨的主要挑戰(zhàn)之一——干細(xì)胞可能會(huì)太早及太快分化變成特定的組織細(xì)胞。如果這個(gè)藥物可以像在實(shí)驗(yàn)室小鼠身上那樣發(fā)揮作用的話，也許將使干細(xì)胞療法更接近現(xiàn)實(shí)。

UBC和斯坦福大學(xué)的研究人員對于使用干細(xì)胞輔助肌肉組織再生治療肌肉萎縮癥很感興趣，肌肉萎縮癥是一種遺傳疾病，病人肌肉會(huì)隨時(shí)間而受損變?nèi)?。干?xì)胞具有分化產(chǎn)生組成人體特定組織的新細(xì)胞，因此具有治愈這類疾病的潛力。理論上，干細(xì)胞可以產(chǎn)生新組織替代受損的組織。

但是科學(xué)家們卻鮮有成功，尤其是對于肌肉，因?yàn)楦杉?xì)胞一旦從實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中分離出來就開始分化，不再是干細(xì)胞。就肌肉萎縮癥而言，肌肉干細(xì)胞會(huì)停止分裂、分化形成肌纖維，而肌纖維的移植效果并不好。

doi：10.1111/ejn.14286

在英國，帕金森病的發(fā)病率大約為1/350。在一項(xiàng)新的研究中，來自英國愛丁堡大學(xué)和UCB制藥公司（UCB Pharma Ltd.）的研究人員在改善一種新出現(xiàn)的治療帕金森病的方法上邁出了關(guān)鍵一步。這一進(jìn)展可能有助于開發(fā)一種有希望的稱為細(xì)胞替代療法（cell replacement therapy）的療法。專家們希望這種涉及將健康細(xì)胞移植到被帕金森病破壞的大腦區(qū)域中的療法能夠緩解震顫和平衡問題等癥狀，相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在European Journal of Neuroscience期刊上。

在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員構(gòu)建出對帕金森病有抵抗力的人胚胎干細(xì)胞（hESC）。具體而言，他們利用一種稱為CRISPR/Cas9n的先進(jìn)技術(shù)切除hESC中的DNA片段。在這樣做的過程中，他們剔除了與有毒性的團(tuán)塊（稱為路易小體）形成相關(guān)的基因SNCA，其中這種毒性團(tuán)塊形成是帕金森患者中的腦細(xì)胞的一種典型特征。

在實(shí)驗(yàn)室測試中，這些干細(xì)胞在培養(yǎng)皿中可被轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元。它們隨后在接受一種化學(xué)試劑處理后就可導(dǎo)致路易小體形成。這些研究人員發(fā)現(xiàn)相比于未經(jīng)過基因編輯的神經(jīng)元，經(jīng)過基因編輯的神經(jīng)元并沒有形成有毒性團(tuán)塊。

doi：10.1371/journal.ppat.1006956

使用基因編輯的骨髓干細(xì)胞可以顯著降低感染猴/人免疫缺陷病毒（SHIV）的豬尾獼猴休眠的“病毒水庫”的大小，來自福瑞德哈金森腫瘤研究中心的Christopher Peterson及其同事在PLOS Pathogens上發(fā)表了這項(xiàng)最新研究。2007年，HIV陽性的Timothy Brown接受了骨髓干細(xì)胞移植以治療白血病。而這個(gè)過程卻意外地清除了他體內(nèi)的HIV，可能是由于供體細(xì)胞的CCR5基因發(fā)生突變，使他對HIV產(chǎn)生了抗性。但是要找到攜帶CCR5突變的供體是很困難的，同時(shí)這種移植對于健康的HIV陽性患者而言是非常危險(xiǎn)的，因?yàn)楣w細(xì)胞有可能攻擊自身細(xì)胞。

為了解決這個(gè)問題，Peterson及其同事現(xiàn)在正在探索使用基因編輯技術(shù)給病人自身的干細(xì)胞引入CCR5突變。在過去的工作中，他們證明了他們可以安全的從健康獼猴身上取出骨髓干細(xì)胞、編輯CCR5基因并進(jìn)行回輸，而CCR5突變細(xì)胞成功地增殖了。

現(xiàn)在，研究人員在感染SHIV并接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的獼猴身上使用相同的技術(shù)，使它們與正在接受治療以降低HIV水平的HIV病人相似。研究人員發(fā)現(xiàn)在移植了CCR5基因突變的骨髓干細(xì)胞后，這些細(xì)胞在獼猴體內(nèi)成功增殖，產(chǎn)生了攜帶CCR5突變的白細(xì)胞，因此對SHIV產(chǎn)生了抗性。

doi：10.1016/j.celrep.2018.02.006

近日，一項(xiàng)發(fā)表在國際雜志Cell Reports上的研究報(bào)告中，來自邁阿密大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，刺激人類胰腺中的祖細(xì)胞或能產(chǎn)生對葡萄糖響應(yīng)的β細(xì)胞，相關(guān)研究有望幫助研究人員開發(fā)針對1型糖尿病的再生細(xì)胞療法。幾十年來，科學(xué)家們一直假設(shè)胰腺中可能存在能夠再生胰島的祖細(xì)胞，但研究人員并未證明這種假設(shè)；本文中，研究人員就鑒別出了這些干細(xì)胞的確切解剖位置，同時(shí)也證實(shí)這些干細(xì)胞的增殖潛力，以及其能夠轉(zhuǎn)化成為對葡萄糖反應(yīng)的β細(xì)胞。

研究者Juan Dominguez-Bendala博士說道，深度研究這些胰腺干細(xì)胞或能幫助我們利用內(nèi)源性的細(xì)胞供應(yīng)庫來進(jìn)行β細(xì)胞再生，同時(shí)未來開發(fā)出治療1型糖尿病的新型治療策略，結(jié)合此前研究人員利用BMP-7來刺激胰腺干細(xì)胞生長的結(jié)果，研究人員認(rèn)為他們完全有能力誘導(dǎo)這些干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為功能性的胰島組織。

doi：10.1126/scitranslmed.aam7543

蛋白PD-L1在來自1型糖尿病小鼠和1型糖尿病患者的造血干細(xì)胞中是缺乏的。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國和意大利的研究人員通過灌注事先經(jīng)過處理產(chǎn)生更多的蛋白PD-L1的造血干細(xì)胞，成功地逆轉(zhuǎn)了小鼠模型中的1型糖尿病。這些造血干細(xì)胞抑制來自小鼠和人類的胰島細(xì)胞中的自身免疫反應(yīng)，并且逆轉(zhuǎn)糖尿病小鼠中的高血糖癥。

這項(xiàng)研究證實(shí)灌注到這些小鼠中的這些事先經(jīng)過處理的造血干細(xì)胞到達(dá)胰腺（產(chǎn)生胰島細(xì)胞的地方）中。幾乎所有的這些小鼠在短期內(nèi)都被治愈了，而且這些小鼠中的三分之一在它們的生命當(dāng)中維持正常的血糖水平。不論是通過基因療法還是利用小分子進(jìn)行預(yù)處理讓造血干細(xì)胞產(chǎn)生PD-L1，這種治療方法都是有效的。

doi：10.1016/j.stemcr.2018.12.012

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的研究人員證實(shí)通過調(diào)整誘導(dǎo)人干細(xì)胞產(chǎn)生分泌胰島素的β細(xì)胞的配方，由此產(chǎn)生的β細(xì)胞對血液中的葡萄糖水平波動(dòng)更敏感。當(dāng)他們將這些β細(xì)胞移植到不產(chǎn)生胰島素的小鼠體內(nèi)時(shí)，它們開始在幾天內(nèi)分泌胰島素，而且數(shù)月內(nèi)持續(xù)控制這些小鼠體內(nèi)的血糖，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Stem Cell Reports期刊上。

研究者Jeffrey R. Millman博士說，“我們能夠克服在之前產(chǎn)生這些細(xì)胞的過程中的一個(gè)主要弱點(diǎn)。當(dāng)遇到葡萄糖時(shí)，新產(chǎn)生的分泌胰島素的細(xì)胞更快地和更恰當(dāng)?shù)刈鞒龇磻?yīng)。在沒有患上糖尿病的人群中，這些細(xì)胞表現(xiàn)得更像β細(xì)胞?！边@些研究人員如今認(rèn)為，可能是時(shí)候評估這種干細(xì)胞方法是否能夠產(chǎn)生胰島素并有效控制人體中的血糖。

doi：10.1002/stem.2936

近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Stem Cells上的研究報(bào)告中，來自貝爾法斯特女王大學(xué)的科學(xué)家們通過研究有望開發(fā)出治療血管和糖尿病相關(guān)的心血管疾病的新型療法。文章中，研究人員開發(fā)了一種新技術(shù)，其能利用少量血液樣本在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生大量干細(xì)胞，隨后這些干細(xì)胞能夠替代血管內(nèi)損傷的細(xì)胞，這種療法有望抑制糖尿病患者多種血管相關(guān)的并發(fā)癥，包括心臟病發(fā)作、腎臟疾病和失明等。

研究者Andriana Margariti表示，能在短時(shí)間內(nèi)利用幾毫升血液產(chǎn)生大量干細(xì)胞，這或許是一項(xiàng)真正的開創(chuàng)性成就，有望徹底改變我們治療大量血管疾病的方式或模式；此前進(jìn)行細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程往往會(huì)涉及皮膚的活組織檢查或需要大量血液，這對于許多患者而言根本不可行，因?yàn)閷τ诨颊唢L(fēng)險(xiǎn)很大且需要很長的恢復(fù)時(shí)間。

doi：10.1371/journal.pgen.1008034

近日，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Thomas Hornyak及其同事在最近發(fā)表在《PLOS Genetics》上的一項(xiàng)新研究中表明，一群特殊的毛囊干細(xì)胞有可能再生使小鼠神經(jīng)元被隔離的涂層，這項(xiàng)研究為尋找某些神經(jīng)退行性疾病的治療方案提供了一個(gè)新的方向。

由于黑色素細(xì)胞產(chǎn)生的色素，頭發(fā)和皮膚呈現(xiàn)出不同的紅色、棕色、黑色和黃色。胚胎中的黑素細(xì)胞起源于神經(jīng)嵴細(xì)胞，神經(jīng)嵴細(xì)胞也能產(chǎn)生神經(jīng)元及其支持神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。在此之前，Hornyak和他的同事發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)不同的干細(xì)胞囊，它們在成熟的毛囊內(nèi)產(chǎn)生黑色素細(xì)胞。

doi：10.1186/s13287-019-1209-x

原代間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的使用往往充滿著與年齡相關(guān)的不足，諸如有限的擴(kuò)張及過早衰老等，人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞所衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞（iMSCs，induced pluripotent stem cells-derived MSCs）已經(jīng)被證明是MSCs的游泳臨床來源，其能有效克服與衰老相關(guān)的一些缺點(diǎn)，這一概念的重要性體現(xiàn)在了一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)的治療中。

近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Stem Cell Research & Therapy上的研究報(bào)告中，來自海涅大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們就通過研究分析了iMSCs中與恢復(fù)活力相關(guān)的標(biāo)志是如何獲取的。研究者比較了分化自胚胎干細(xì)胞(ESCs-H1)的iMSCs和iPSCs（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）之間在細(xì)胞特性、轉(zhuǎn)錄組和分泌組上的差異，ipsCs源于年輕人和老年人機(jī)體中的MSCs，其所產(chǎn)生的iMSCs（與來源無關(guān)）符合MSCs的標(biāo)準(zhǔn)，而且系統(tǒng)樹分析結(jié)果證實(shí)，所有iMSCs的轉(zhuǎn)錄組與親本的MSCs能聚集在一起，但卻不同于多能干細(xì)胞。