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早期乳腺癌的治愈率很高，但晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌卻不然，可以說轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者死亡的主要原因。 隨著癌癥的進展，基因組特征也會隨之改變嗎？ 答案似乎是肯定的，晚期癌癥在疾病進展期間會獲得一定的基因組改變。這些改變甚至?xí)l(fā)生在治療的過程中。在乳腺癌患者中，約20％的轉(zhuǎn)移性腫瘤在內(nèi)分泌治療期間發(fā)生ESR1突變 [2]。不僅如此，還有一些研究表明，內(nèi)分泌抵抗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌會獲得雌激素受體（HR）和MAPK途徑中的突變，包括可編碼HER2的 ERBB2 激活和 NF1 突變導(dǎo)致的功能喪失 [3]。 許多研究已經(jīng)描述了乳腺癌早期階段的基因組景觀。但是由于癌癥從早期到晚期的進化過程中會獲得基因組改變，所以早期癌癥的基因組景觀并不能代表晚期可致命癌癥的基因組景觀。  近日，來自法國艾克斯馬賽大學(xué)Predictive Oncology團隊的 Fran?ois Bertucci & Fabrice André（文末有大神簡介）等人，在《Nature》正刊上重磅發(fā)文：Genomic characterization of metastatic breast cancers。對617個轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancers，mBC）進行全外顯子測序（WES），并進行臨床關(guān)聯(lián)性分析。這是全球首次大規(guī)模破譯 mBC 基因組景觀的研究，對mBC患者的日后治療具有重大的影響力！本文為大家詳細解讀！ WES數(shù)據(jù)揭示轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）的突變特征 為了探究轉(zhuǎn)移性乳腺癌的突變特征，基于六個臨床試驗的617名進行活組織檢查和數(shù)據(jù)捕獲，鑒定其臨床特征、免疫組織化學(xué)亞組、以及體細胞遺傳改變。包括381名 HR + / HER2-（孕酮受體陽性，HER2陰性）乳腺癌患者，182名三陰性乳腺癌患者（TNBC）和30名 HER2 + 乳腺癌患者。結(jié)果表明，在mBC患者中最常見的突變基因是TP53（47％），PIK3CA（30％），GATA3（18％），ESR1（17％），KMT2C（10％），CDH1（9％），PTEN（7％）和NF1（ 7％）。有趣的是，在驅(qū)動基因中，ESR1 和 TP53是HR + / HER2 - mBCs中最互斥的基因?qū)Α?/span>  轉(zhuǎn)移性乳腺癌的體細胞遺傳改變的所有組成部分 轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）與早期乳腺癌（eBC）有什么不同？ 那mBC與早期乳腺癌（eBCs）相比，哪些驅(qū)動因子在轉(zhuǎn)移中發(fā)生改變了呢？作者進一步將mBC中的突變頻率與TCGA中eBC的突變頻率進行對比?？偟膩碚f，在患有HR + / HER2-乳腺癌的患者中，有9個驅(qū)動基因在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中更頻繁地發(fā)生突變：TP53（29％），ESR1（22％），GATA3（18％），KMT2C（12％） ，NCOR1（8％），AKT1（7％），NF1（7％），RIC8A（4％）和 RB1（4％）。  在HR + / HER2-乳腺癌中，轉(zhuǎn)移性腫瘤中有9個驅(qū)動基因頻繁突變 “任何事情的發(fā)生都是有原因的”，這9個基因在轉(zhuǎn)移環(huán)境中頻繁突變，也許也不例外。其中值得注意的是，RB1 突變與 HR + / HER2-mBC 患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)，這提示了這類患者可能存在一定的抗藥性。果然，與內(nèi)分泌治療聯(lián)合安慰劑（placebo）組相比，內(nèi)分泌治療聯(lián)合 Ribociclib（瑞博西尼，一種CDK4抑制劑）治療的患者中位無進展生存期顯著縮短（9.2個月縮短至3.7個月）。這個發(fā)現(xiàn)也與最近的報告一致 [4]，也就是說：RB1 突變患者會對CDK4抑制劑反應(yīng)較差。所以需要為具有這些突變的患者開發(fā)新的靶向療法20。  RB1 突變提示不良預(yù)后，且對CDK4抑制劑反應(yīng)較差 NF1突變也與不良預(yù)后顯著相關(guān)，而NF1是一個直接參與MEK途徑的激活的基因，但用selumetinib（MEK抑制劑）治療的21名患者中，5名具有NF1突變的患者竟都沒有客觀反應(yīng)。另外，肝轉(zhuǎn)移患者多出現(xiàn)ESR1突變；14%（n=46）接受內(nèi)分泌治療的患者會出現(xiàn)編碼組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的KMT2C的突變，等等。另外，通過拷貝數(shù)分析顯示，在HR + / HER2 的mBC患者中發(fā)現(xiàn)18個擴增子表達更頻繁。這些擴增子包括6q25.1（包括ESR1,3％），11q13.3（CCND1,26％）和20q13.2（AURKA，11％）。  拷貝數(shù)變異分析提示mBC具有更多擴增子 轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）的突變過程 既然前面已經(jīng)了解了mBC這么多的突變基因情況，那么究竟哪些突變過程會推動晚期的癌癥進展呢？作者進一步評估了突變特征的分布。下圖分別展示了HR + / HER2-以及三陰性乳腺癌（TNBC）的mBC和eBC患者的區(qū)別，在11個突變特征（Signature1、MSI...30）中, 與 HR + / HER2-eBCs 相比，HR + / HER2-mBCs顯示S3（同源重組缺陷（HRD）），S10（POLE相關(guān)），S2，S13（APOBEC）和S17的增加。基因的突變激活促進了腫瘤進展，在HR + / HER2 - mBC患者中具有越多突變特征，就意味著預(yù)后越差。  mBC中的突變過程特征 其中，值得一提的是，轉(zhuǎn)移性TNBC患者比eBC患者中具有更多的同源重組缺陷（HRD），是因為具有更多參與HRD的體細胞雙等位基因功能缺失（Somatic biallelic LOF），這提示了PRAP抑制劑可能會對這類患者起作用。 轉(zhuǎn)移性TNBC患者比eBC患者中具有更多的同源重組缺陷（HRD） 可以說mBC可能比eBC更具遺傳復(fù)雜性，進而作者又進一步比較了兩種疾病背景下的腫瘤突變負荷和克隆多樣性。所謂腫瘤突變負荷（Tumour mutational burden，TMB）是只每百萬堿基中被檢測出的，體細胞基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失錯誤的總數(shù)。果然，與eBC相比，mBC的腫瘤突變負荷（TMB）顯著增加，不管是HR + / HER2還是TNBC。但對于HER+患者，早期和轉(zhuǎn)移腫瘤的TMB沒有顯著差異。此外，還進一步觀察到，mBC中克隆多樣性顯著高于所有亞型中的eBC。  mBC患者具有更高的腫瘤突變負荷  mBC患者具有更多的克隆多樣性 最后的總結(jié) 這項研究是全球首次通過大規(guī)模（617例）全外顯子測序，揭示轉(zhuǎn)移性乳腺癌的體細胞基因突變，揭示了其更加復(fù)雜的基因特征。與早期乳腺癌相比，在HR+ / HER- 的轉(zhuǎn)移乳腺癌患者（n = 381）中， 9個驅(qū)動基因（TP53，ESR1，GATA3，KMT2C，NCOR1，AKT1，NF1，RIC8A 和 RB1）中更頻繁突變。與早期三陰性乳腺癌相比，轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌在同源重組修復(fù)相關(guān)的基因中，體細胞雙等位基因功能缺失的突變頻率增加，且突變負荷和克隆多樣性增加。對日后轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究和精準(zhǔn)治療將具有重大的指導(dǎo)意義！ 參考文獻
大神簡介  法國 艾克斯馬賽大學(xué) Predictive Oncology團隊
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來自： 生物_醫(yī)藥_科研 > 《乳腺癌基因突變》
