阿爾茨海默病，俗稱老年癡呆，是一種老年人中常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是癡呆癥中最常見的一種形式，占所有癡呆的60%-80%。老年癡呆的主要臨床表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經(jīng)精神癥狀，目前難以治愈，導(dǎo)致患者的日?；顒訃?yán)重受損。

據(jù)估計，2010 年全世界大約有3600萬癡呆癥患者，預(yù)計今后每20 年將增加1 倍，2030 年將達(dá)到約6600萬，2050 年將達(dá)到1.15億。隨著世界人口老齡化增加，老年癡呆的發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重危害老年人的身心健康和生活質(zhì)量，給患者造成深重的痛苦，也給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。我國人口老齡化問題也非常嚴(yán)重，2010年全國人口普查數(shù)據(jù)表明，老年人口約占我國總?cè)丝诘?0%以上，按照目前的發(fā)病率推測，到2050年我國將有800-1200萬老年癡呆患者。在老齡化日趨顯著的情況下，老年癡呆已成為嚴(yán)重的社會公共衛(wèi)生問題，其高發(fā)病率和高致殘率已經(jīng)成為影響人類健康的重大疾患，這也引起政府和醫(yī)學(xué)界的普遍關(guān)注，成為當(dāng)前神經(jīng)科學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

老年癡呆發(fā)病的β-淀粉樣蛋白假說

老年癡呆的病理學(xué)表現(xiàn)主要包括：神經(jīng)細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白聚集形成的斑塊，稱為老年斑；神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。長期以來，這種神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)外的異常也被認(rèn)為是導(dǎo)致老年癡呆的病因。

β-淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性主要包括破壞細(xì)胞內(nèi)的鈣離子穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)自由基的形成，降低鉀離子通道功能，增強(qiáng)促炎細(xì)胞因子引起的炎癥反應(yīng)等等。所以，人們認(rèn)為正是這些堆積在大腦神經(jīng)元周圍的β-淀粉樣蛋白，最終形成了黏性斑塊，殺傷了細(xì)胞，損害了突觸，抹掉了記憶，削弱的認(rèn)知能力。

β-淀粉樣蛋白靶向藥物效果不盡如人意

基于β-淀粉樣蛋白假說，研究人員認(rèn)為如果以β-淀粉樣蛋白為靶點(diǎn)進(jìn)行治療，應(yīng)該可以很好地改善老年癡呆患者的記憶。最近三十多年來，臨床上大部分治療老年癡呆的藥物也確實(shí)都是基于β-淀粉樣蛋白而設(shè)計開發(fā)的。據(jù)統(tǒng)計，僅在1998年到2015年之間，各大藥企共推出了123種治療老年癡呆的藥物，僅有三種藥物加一種聯(lián)合治療方案先后獲得FDA的上市批準(zhǔn)。然后，無一例外，這123種藥物沒有一種能夠治愈老年癡呆，甚至連延緩疾病進(jìn)程都做不到。即使是獲得了FDA批準(zhǔn)的治療方案，也僅僅起到緩解部分癥狀的作用。

一直以來，輝瑞和強(qiáng)生公司的Bapineuzumab被業(yè)界寄予厚望，2014年它們的失敗，在業(yè)界引起了極大的震動。人們開始對“β-淀粉樣蛋白理論”的信心開始動搖。仔細(xì)對比靶向β-淀粉樣蛋白的藥物的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雖然大部分藥物都可以成功的減少大腦中的β-淀粉樣蛋白，但是幾乎沒有一款藥物可以延緩阿爾茨海默病的發(fā)病進(jìn)程。

難道我們錯怪β-淀粉樣蛋白啦？

β-淀粉樣蛋白可能是來“救火的”，不是來“放火的”？

所有細(xì)胞，包括人類細(xì)胞、細(xì)菌細(xì)胞、原生動物細(xì)胞和古細(xì)菌細(xì)胞，都能制造出類似β-淀粉樣蛋白的分子，所以它們對于生命本身一定非常重要。雖然，長期以來，人們認(rèn)為β-淀粉樣蛋白是導(dǎo)致老年癡呆的病因。21世紀(jì)的一些新的發(fā)現(xiàn)為老年癡呆的研究帶來了新轉(zhuǎn)機(jī)。

來自哈佛大學(xué)的Rudolph Tanzi和Robert Moir在這方面做了大量工作，他們注意到大腦中的淀粉樣蛋白與腸道中的抗菌肽之間存在著相似性。腸道中的抗菌肽可以連接在一起并最終在病原體周圍形成一個網(wǎng)絡(luò)，固定病原體以便其被巨噬細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞所識別。那么，淀粉樣蛋白會有類似的作用嗎？

令人驚訝的是，研究發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白確實(shí)在殺死微生物方面表現(xiàn)得和腸道抗菌肽一樣好，甚至更好。淀粉樣蛋白和tau蛋白可能非但不會導(dǎo)致癡呆，反而可能使大腦免受細(xì)菌入侵。它們所形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是用來捕捉和殺死病原體的。因此，一種新的假說形成了，淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結(jié)不是老年癡呆的誘因，而可能僅僅是作為大腦內(nèi)發(fā)生的一場細(xì)菌大戰(zhàn)的標(biāo)志。β-淀粉樣蛋白可能是來“救火的”，不是來“放火的”，它扮演的似乎是“消防員”，而不是“縱火犯”的角色。

Tanzi和Moir的研究表明，淀粉樣蛋白通過斑塊的形成發(fā)揮抗菌肽的作用，捕獲入侵的 微生物，包括細(xì)菌（比如腸道沙門氏菌）、真菌（比如白色念珠菌）、病毒（比如單純皰疹病毒）和原生寄生蟲（比如剛地弓形蟲）。為了應(yīng)對感染而形成的淀粉樣斑塊積累，可能造成斑塊周圍組織的附帶損傷，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)退行性病變。

那么試圖清除淀粉樣蛋白和tau蛋白可能不僅是徒勞的，而且可能具有潛在的危險，這實(shí)際上可能是清除了一種強(qiáng)大的抗菌素。事實(shí)上，許多治療老年癡呆的藥物也確實(shí)顯著增加了感染的風(fēng)險。在淀粉樣蛋白和tau蛋白捕獲細(xì)菌的熱情中，它們在神經(jīng)元中的積累也會使它們試圖保護(hù)的細(xì)胞失去功能，甚至殺死它們。它們可能就像膽固醇一樣：適量對于身體是健康和必要的，但過量則可能帶來危害甚至致命。

感染增加老年癡呆的風(fēng)險

越來越多的研究開始關(guān)注微生物感染在衰老和老年癡呆發(fā)病中的作用，老年癡呆患者的多數(shù)病理學(xué)改變，如炎癥、腦細(xì)胞萎縮、免疫異常、基因達(dá)的變化以及認(rèn)知損傷都被認(rèn)為與微生物感染有關(guān)。人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)無時無刻不受到大量外源性和內(nèi)源性的微生物和病原體的威脅, 包括細(xì)菌、真菌、病毒和寄生蟲等。幾乎所有類型的微生物都被認(rèn)為與老年癡呆的易感性和發(fā)病過程有關(guān)，特別是在衰老過程中，因?yàn)殡S著衰老，先天免疫和生理屏障功能通常都受到損傷，使得微生物以及一些神經(jīng)毒性物質(zhì)更容易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，誘發(fā)炎癥和損傷。

肺炎衣原體、幽門螺旋桿菌、弓形蟲、單純皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒、人類巨細(xì)胞病毒等常見病原體的感染都被認(rèn)為與老年癡呆的發(fā)病有關(guān)。在一項健康人群的前瞻性對比研究中，通過簡易精神狀態(tài)評定量表（MMSE）測量發(fā)現(xiàn)，身體感染這些病原體的數(shù)量與認(rèn)知功能的損傷程度存在相關(guān)性。研究也發(fā)現(xiàn)這些病原體的血清學(xué)檢測呈陽性的老年人通常也會表現(xiàn)出一定程度的認(rèn)知功能損傷。慢性真菌感染也可以增加AD 的風(fēng)險, 近年來的研究在老年癡呆患者的外周血液中發(fā)現(xiàn)了酵母和真菌蛋白。

健康的腸道幫助抵御感染

腸道微生物在宿主防御中發(fā)揮重要作用，能夠有效地抵御外源病原微生物的感染，無菌動物更容易被感染。正常情況下，腸道微生物與宿主處于一個健康的、互惠互利的共生狀態(tài)，這種共生環(huán)境會有效地抑制潛在的病原微生物的感染和大量繁殖。當(dāng)這種共生環(huán)境遭到破壞時，一些潛在的病原微生物的數(shù)量會迅速增加，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生，包括自身免疫病、糖尿病、代謝綜合征、肥胖以及應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)精神疾病，如自閉癥、精神分裂癥等。 腸道微生物的紊亂可能增加宿主被病原微生物感染的機(jī)會，從而增加老年癡呆的發(fā)病風(fēng)險，而健康的腸道菌群能夠在一定程度上抵御外源病原微生物的感染，從而降低老年癡呆的發(fā)病風(fēng)險。

抗感染、防癡呆，從腸道開始

致病性細(xì)菌感染大腦，可能會導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生以對抗感染。感染越嚴(yán)重，β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生可能越多，導(dǎo)致積累，從而開始損傷神經(jīng)細(xì)胞，誘發(fā)炎癥。要減少β-淀粉樣蛋白的積累，或許可以從減少腦部感染開始，這需要一個健康的腸道。

第一、上個月，《科學(xué)》雜志報道，研究人員在觀察人類腦組織切片的高分辨率圖像時，發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌的跡象。當(dāng)對這些細(xì)菌的遺傳物質(zhì)進(jìn)行測序時，他們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)微生物來自于一群通常存在于人體腸道中的細(xì)菌。目前，我們還并不清楚這些細(xì)菌是如何進(jìn)入大腦的。不管怎樣，既然在健康和疾病的情況下都可以在大腦中發(fā)現(xiàn)來自腸道的細(xì)菌，那么意味著當(dāng)腸道菌群不健康，腸道致病性細(xì)菌較多時，那么進(jìn)入大腦的致病性細(xì)菌也可能隨之增多。因此，保證健康的腸道和腸道菌群可能是減少進(jìn)入大腦的致病菌的途徑之一。

第二、腸道致病菌增多，腸道菌群失衡導(dǎo)致的腸漏（腸道通透性增加）和腦漏（血腦屏障通透性增加）也是導(dǎo)致腸道致病性細(xì)菌進(jìn)入大腦的可能途徑之一。維持健康的腸道，保證腸道屏障和血腦屏障的完整性，也可以減少進(jìn)入大腦的病原菌。

第三、健康的腸道本身能夠有效地抵御外源病原微生物的感染。

在各種以β-淀粉樣蛋白為靶點(diǎn)的藥物臨床試驗(yàn)接二連三失敗的情況下，以腸道菌群為靶點(diǎn)的一些治療嘗試取得了一些可喜的成績。2016年，來自伊斯蘭阿薩德大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究首次發(fā)現(xiàn)，益生菌能夠改善人類大腦的認(rèn)知功能，在其臨床試驗(yàn)中，科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，在為期12周的研究中，每日單一劑量的乳酸菌和雙歧桿菌能夠明顯改善老年癡呆患者在簡易精神狀態(tài)評定量表（MMSE）中的評分情況。動物研究也發(fā)現(xiàn)，口服益生菌可以改變老年癡呆小鼠的腸道菌群構(gòu)成及其代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，對炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和胃腸肽類激素的濃度產(chǎn)生積極的影響，恢復(fù)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)活性和激活自體吞噬作用，進(jìn)而減少β-淀粉樣單胞的積累，改善老年癡呆小鼠的認(rèn)知功能。

蛋白質(zhì)異常積累也是其它腦部疾病的特征，包括帕金森病、路易體癡呆和亨廷頓病等等。解開這一秘密可能將為所有這些頑固性腦部疾病的治療或治愈提供新途徑。通過個性化的飲食定制調(diào)節(jié)腸道健康將成為治療腦部疾病的新方向。