卵巢好比女性的生殖銀行，卵巢中的卵泡是一個(gè)女性一生中的財(cái)富儲(chǔ)備。它并不是取之不盡用之不竭的源泉。相反，隨著女性衰老，卵泡池水的枯竭讓生殖醫(yī)生“巧婦難為無(wú)米之炊”，而生殖調(diào)節(jié)的中樞之泉也將面臨衰竭的困境。

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院張煒教授在復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院、上海集愛(ài)遺傳與不育診療中心主辦的“生殖醫(yī)學(xué)新進(jìn)展學(xué)習(xí)班暨第六屆集愛(ài)中美生殖醫(yī)學(xué)高層壇”現(xiàn)場(chǎng)，與大家分享了“女性生殖衰老與高齡生育”的課題。以下是整理的主要內(nèi)容：

科學(xué)研究表明隨著年齡增長(zhǎng)，女性生殖能力逐漸下降。35歲為女性“高齡”的分水嶺，35歲以后不僅不孕率隨著年齡陡然增長(zhǎng)，流產(chǎn)率也隨之上升。

有研究數(shù)據(jù)顯示，40歲以后生育力急劇下降，而45歲以后，自然流產(chǎn)率超過(guò)50%。同時(shí)高齡女性即使通過(guò)生殖輔助技術(shù)助孕，活產(chǎn)率通常低于15%。

目前，很多女性對(duì)生育仍然存在誤區(qū)，以為年輕就可以等待，有排卵就可以生育。殊不知，女性的生育能力個(gè)體差異很大，卵細(xì)胞的衰老與人的生理年齡不相符，一些女性35歲時(shí)可能就已經(jīng)沒(méi)有生殖能力了。

高齡不僅使生育率降低也增大妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。張煒教授強(qiáng)調(diào)：盡管人類輔助生殖技術(shù)可以幫部分懷不上孩子的夫妻如愿地生下寶寶，但其子代染色體異常的可能非常大。特別是40歲后，子代染色體異?？赡苄猿^(guò)1/100，也就是說(shuō)一百個(gè)媽媽里面就有一個(gè)可能生下染色體異常疾病的胎兒，例如唐氏綜合癥。

想要孩子的女性最好在25～29歲的最佳生育期完成懷孕的重任。

張教授認(rèn)為：“生殖衰老關(guān)系與子宮的功能有一定影響，但激素替代治療可一定程度逆轉(zhuǎn)子宮衰老，與生殖衰老更為密切的是卵巢。”與生殖衰老關(guān)系更為密切的是卵巢。卵巢像女性的生殖銀行，卵泡池的財(cái)富儲(chǔ)備可分為兩部分：原態(tài)池(靜止始基卵泡池)與動(dòng)態(tài)池(生長(zhǎng)卵泡池)。這好比于銀行中的存款與手頭上流通的現(xiàn)金，原態(tài)池內(nèi)的始基卵泡激活并成為生長(zhǎng)卵泡進(jìn)入動(dòng)態(tài)池，而月經(jīng)周期只有一個(gè)卵泡能被優(yōu)勢(shì)化選擇后排出。

從出生開(kāi)始，始基卵泡大約有100-200萬(wàn)個(gè)，它作為卵泡儲(chǔ)備的唯一形式，每天都在自然衰退而消亡。35歲以后，卵巢的儲(chǔ)備能力下降，劣質(zhì)的卵泡數(shù)量也遞增。40歲后卵泡加速閉鎖，出現(xiàn)“折棍”現(xiàn)象，如同下山路突然出現(xiàn)一個(gè)急降的陡坡。

那么是什么機(jī)理調(diào)控著生殖能力呢？下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO軸）通過(guò)經(jīng)典的反饋通路調(diào)控著女性生殖衰老進(jìn)程。

目前學(xué)術(shù)界主要有兩個(gè)理論闡釋這一原理，且一致認(rèn)為FSH升高促進(jìn)卵巢的卵泡加速閉鎖。

■ 卵巢理論：

卵巢假說(shuō)認(rèn)為卵巢控制著女性生殖功能的衰老過(guò)程，當(dāng)卵巢中的竇前卵泡數(shù)減少到一定數(shù)量時(shí)，inhibinB、E2水平下降，從而導(dǎo)致FSH升高，進(jìn)一步導(dǎo)致卵泡的加速閉鎖。

■ 神經(jīng)內(nèi)分泌理論：

生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域?qū)ι窠?jīng)“Kisspeptin和KND”的發(fā)現(xiàn)，揭秘了GnRH神經(jīng)元的性激素反饋通路中缺少性激素受體之謎題。研究認(rèn)為Kisspeptin和KND調(diào)控GnRH的脈沖頻率，當(dāng)女性年齡增大，GnRH神經(jīng)元功能減退是引起FSH升高的原因，從而導(dǎo)致卵巢功能衰退。

女性生育力是指女性能夠產(chǎn)生卵母細(xì)胞、受精并孕育胎兒的能力，受年齡、病理、環(huán)境、社會(huì)等因素的影響。年齡結(jié)合卵巢儲(chǔ)備檢查是綜合評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能較好的方法。

張教授建議：女性大于35歲，備孕半年不孕或更短時(shí)間嘗試妊娠失敗者應(yīng)進(jìn)行積極評(píng)估和治療。年齡大于40歲的患者，應(yīng)立即進(jìn)行積極評(píng)估和治療。

卵巢儲(chǔ)備評(píng)估主要決定于年齡，激素水平，竇卵泡數(shù)（AFC）和卵巢刺激實(shí)驗(yàn)(CCCT）。陰道超聲下竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)和卵巢體積測(cè)量是評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能最直接的檢測(cè)手段。B超確定的竇卵泡數(shù)與年齡呈負(fù)相關(guān),早卵泡期評(píng)價(jià)準(zhǔn)確性更高,目前以AFC<5個(gè)作為預(yù)示卵巢儲(chǔ)備降低的標(biāo)準(zhǔn)。

血清學(xué)檢測(cè)基礎(chǔ)卵泡刺激素(FSH)水平( 相隔至少1個(gè)月，檢測(cè)兩次 )也能反映卵巢功能。FSH>10～15U／L，提示卵巢功能減退。值得注意的是，F(xiàn)SH在卵巢儲(chǔ)備功能降低的早期仍在正常范圍，且單用基礎(chǔ)FSH對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)敏感性較低，可合并其他指標(biāo)綜合評(píng)估卵巢功能。

而在臨床應(yīng)用中，血清抗苗勒氏管激素(AMH)的水平反映動(dòng)態(tài)池的“庫(kù)存”，它是直接反映卵巢儲(chǔ)備的價(jià)值標(biāo)志。AMH是小竇狀卵泡顆粒細(xì)胞分泌的糖蛋白激素，可以間接反映竇卵泡池內(nèi)的卵泡數(shù)量。大量研究表明：與其他評(píng)估卵巢儲(chǔ)備的內(nèi)分泌指標(biāo)相比，AMH被認(rèn)為是目前IVF周期中預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性較有效的指標(biāo)。

張教授提示“對(duì)有生育要求的高齡女性，應(yīng)充分做好孕前的各項(xiàng)篩查，同時(shí)也應(yīng)重視遺傳咨詢，如擴(kuò)展型攜帶者篩查（ECS）能檢測(cè)出隱形遺傳病攜帶者?！备啐g助孕的方法主要有促排卵指導(dǎo)同房或?qū)m腔內(nèi)人工授精(IUI) ，體外受精－胚胎移（IVF-ET），微刺激取卵，贈(zèng)卵IVF。而對(duì)于卵巢功能減退的患者，應(yīng)選擇個(gè)體化的促排卵方案以獲得足夠數(shù)量的卵子。

目前值得嘗試的方案有：拮抗劑方案、微刺激方案、自然周期、黃體期促排卵等。近年研究發(fā)現(xiàn)，黃體期微刺激促排卵較卵泡期有更多的獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)及更高的臨床妊娠率和活產(chǎn)率，可能是因?yàn)辄S體期的高孕酮水平可抑制LH峰引起的卵子早排，也可能與高雌激素水平增加了顆粒細(xì)胞FSH受體的數(shù)目和敏感性有關(guān)，該方案可能成為高齡卵巢儲(chǔ)備功能低下患者新的有效的促排手段。另外，某些研究認(rèn)為補(bǔ)充生長(zhǎng)激素、脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA) 、褪黑素，輔酶Q10等也能增加獲卵數(shù)，但目前仍然存在一定爭(zhēng)議。

張教授說(shuō)“IVF是成熟有效的方法，高齡女性應(yīng)將IVF作為首選的助孕手段。”

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