本文字?jǐn)?shù)：3000字閱讀時(shí)間：10分鐘 “我們當(dāng)時(shí)真的沒有別的辦法了，大夫說她可能出不了醫(yī)院，交代在這兒了，只有不到百分之一的概率能活下來。” 想起來女兒這兩年發(fā)生的種種，霍爾德韋夫人無奈地說。 霍爾德韋家的女兒伊莎貝爾，兩年前接受雙肺移植手術(shù)后，陷入了囊性纖維化合并“超級(jí)細(xì)菌”感染的危險(xiǎn)境地。當(dāng)時(shí)伊莎貝爾在倫敦大奧蒙德街兒童醫(yī)院（GOSH）接受治療，該醫(yī)院被譽(yù)為全球五大頂級(jí)兒童醫(yī)院之一。 但是即使是全球頂級(jí)醫(yī)院，也治不好伊莎貝爾的病。伊莎貝爾在器官移植后感染的超級(jí)細(xì)菌對(duì)所有抗生素都有耐藥性，無藥可治。 而在兩年后的今天，17歲的伊莎貝爾看起來就是一個(gè)普通的中學(xué)女生，她還開始學(xué)車了?！八谧瞿切?7歲的孩子都會(huì)去做的事，和平常人無異?！被魻柕马f夫人在談到女兒近況時(shí)補(bǔ)充道。 17歲的伊莎貝爾。 圖片來源：Independent 治好伊莎貝爾絕癥的，是一種噬菌體雞尾酒療法。簡(jiǎn)單來說，就是往她體內(nèi)注射三種噬菌體，用噬菌體來消滅細(xì)菌。聽著好像挺簡(jiǎn)單的，但是噬菌體本身就是一種病毒。 這種病毒和疫苗不同，疫苗里是滅活的菌株，對(duì)人體沒有大危害。而這次用于治療的噬菌體，是基因編輯過的“生機(jī)勃勃”的病毒，并且以前從未用于人體。伊莎貝爾是全世界第一位成功接受這種“以毒攻毒”療法的患者。 “每個(gè)人都告訴我，別抱太大希望，這法子完全就是一個(gè)試驗(yàn)。我要是信教的話，可能當(dāng)時(shí)就只有祈禱了，而現(xiàn)在我把希望都寄托在這個(gè)試驗(yàn)上，就算是‘死馬當(dāng)活馬醫(yī)’。如果不是真的病重到接近死亡的地步，她是接觸不到這個(gè)方法的——也算是她的幸運(yùn)吧。” 無藥可治，回天無力 那是2017年的夏天，15歲的伊莎貝爾接受了雙肺移植手術(shù)，但是術(shù)后效果并不好，她的肺功能恢復(fù)了不到三分之一。 這么小就接受這么大的手術(shù)，是因?yàn)榭蓱z的伊莎貝爾患上了囊性纖維病，這是一種基因病。得病后，伊莎貝爾的肺被粘液阻塞，一直深受持續(xù)性感染的折磨。她在肺移植之前的八年里，都一直在持續(xù)服用抗生素，控制體內(nèi)的兩種細(xì)菌感染。 肺移植幾周后，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)手術(shù)傷口開始紅腫，并且也有肝部感染的跡象。之后則是全身多發(fā)性的結(jié)節(jié)。伊莎貝爾的胳膊、腿、還有臀部長(zhǎng)滿了小結(jié)節(jié)——這是細(xì)菌從皮膚內(nèi)向外冒頭的表現(xiàn)。感染一直在擴(kuò)散，持續(xù)使用了八年抗生素之后，所有抗生素都“失效”了。 “她真是病得不輕。”伊莎貝拉的主治醫(yī)生斯賓塞談到當(dāng)時(shí)的情況時(shí)說道，“她當(dāng)時(shí)突發(fā)肝衰竭，幾乎就是臥床不起了，什么都吃不下去，我們只能給她輸營(yíng)養(yǎng)液維持著。伊莎貝爾的父母知道，我們?cè)趪L試使用噬菌體療法，所以當(dāng)他們看到所有常規(guī)療法都沒有用，感染該擴(kuò)散還是擴(kuò)散時(shí)，他們就滿世界找其他辦法救自己的孩子。” 霍爾德韋夫婦曾經(jīng)讀到過有關(guān)噬菌體療法應(yīng)用于其他感染的文章，于是他們主動(dòng)建議斯賓塞大夫，想搏一搏。 斯賓塞醫(yī)生的團(tuán)隊(duì)就將伊莎貝拉感染的病理標(biāo)本從英國(guó)送到了遠(yuǎn)在大洋彼岸的美國(guó)匹茲堡大學(xué)微生物學(xué)家哈特福爾（Graham Hatfull）教授的實(shí)驗(yàn)室。 病毒獵人，在世華佗 2017年10月的某一天，哈特福爾教授收到了一封來自倫敦的郵件，英國(guó)的同事給了他一個(gè)任務(wù)：兩個(gè)病人，都是青少年，都有囊性纖維病，都為了恢復(fù)肺功能而接受過雙肺移植，都在術(shù)后感染了分枝桿菌。他的同事讓他看看，是不是能找到一些噬菌體，來殺死這些細(xì)菌。伊莎貝拉是這兩個(gè)患者中的一個(gè)。 哈特福爾教授作為一名分子遺傳學(xué)家，致力于從環(huán)境中收集大量噬菌體，至今已有30多年的經(jīng)驗(yàn)。教授認(rèn)為這想法很妙，他很有興趣。他在匹茲堡大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里有世界最大的噬菌體標(biāo)本庫(kù)，超過1.5萬種噬菌體在這里被分門別類地收藏。 匹茲堡大學(xué)的噬菌體標(biāo)本庫(kù)，超過1.5萬種噬菌體在這里冷凍收藏。 圖片來源：Medical Xpress 教授的標(biāo)本來自世界各地，大部分是學(xué)生發(fā)現(xiàn)的。他領(lǐng)導(dǎo)了一項(xiàng)名叫“SEA-PHAGES”（簡(jiǎn)稱“噬菌體獵人”）的項(xiàng)目，為大一和大二的學(xué)生提供尋找噬菌體的機(jī)會(huì)。2018年，全美國(guó)120所大學(xué)與學(xué)院超過4500名學(xué)生參加了這個(gè)項(xiàng)目。 治療伊莎貝拉時(shí)使用的三種噬菌體的電鏡下形態(tài)，從左到右分別為“Muddy”、“BPs”和“ZoeJ”，都是由參加項(xiàng)目的大學(xué)生發(fā)現(xiàn)的。（Muddy發(fā)現(xiàn)于南非德班；BPs由匹茲堡大學(xué)學(xué)生發(fā)現(xiàn)；ZoeJ由普羅維頓斯學(xué)院學(xué)生發(fā)現(xiàn)。） 圖片來源：Medical Xpress 在土壤、水和空氣中，存在著超級(jí)多的噬菌體（總數(shù)約為10的30次方）。每當(dāng)找到一個(gè)噬菌體，檢測(cè)之后，學(xué)生就會(huì)了解它。他們會(huì)學(xué)習(xí)每種噬菌體的電鏡下形態(tài)、基因序列信息，測(cè)試它影響和殺滅細(xì)菌的效果，最后找到這個(gè)新噬菌體在“族譜”上的位置。每個(gè)新的噬菌體都會(huì)以它的發(fā)現(xiàn)者名字來命名。 “這個(gè)項(xiàng)目可以讓低年級(jí)的學(xué)生參與到真實(shí)的科學(xué)研究中?！盨EA-PHAGES項(xiàng)目負(fù)責(zé)人淺井（David Asai）說道，“不管他們發(fā)現(xiàn)了什么新信息，都是很有意義的。” “噬菌體獵人”項(xiàng)目官網(wǎng)截圖。 圖片來源：seaphages.org 但無論是匹茲堡大學(xué)的研究者、參加項(xiàng)目的學(xué)生，還是斯賓塞教授，甚至有可能是那些噬菌體自身，都不曾“想到”，這些病毒有一天，會(huì)被當(dāng)成起死回生的“靈丹妙藥”。 鬼門關(guān)外，以毒攻毒 其實(shí)噬菌體療法不是什么新鮮東西了，20世紀(jì)初人們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)每種細(xì)菌理論上應(yīng)該都有對(duì)應(yīng)的“殺手”，但這種方法有很大的局限性，因?yàn)槊糠N病毒能殺滅的細(xì)菌就那么一種，除了特定的那一種之外，對(duì)其他的細(xì)菌并沒有什么效果，所以也就沒有人怎么提起過。 雖然是不得已而用之，但伊莎貝爾的這一次治療，讓我們看到了利用基因工程的方法后，看似“雞肋”的噬菌體，也會(huì)變成療效很好的新方法。在未來抗擊耐藥病菌的斗爭(zhēng)中，這將是很關(guān)鍵的工具。但在大規(guī)模投入臨床之前，需要有試驗(yàn)證明其信度和效度。 這是目前為止我們已知的第一個(gè)用噬菌體成功治療分枝桿菌感染的案例。”兒科呼吸病學(xué)家海倫·費(fèi)舍說。分枝桿菌是一種強(qiáng)耐藥性細(xì)菌，可以導(dǎo)致肺結(jié)核，但是主要還是會(huì)導(dǎo)致囊性纖維化。 哈特福爾教授的團(tuán)隊(duì)爭(zhēng)分奪秒地尋找對(duì)伊莎貝拉有效的噬菌體。噬菌體之所以能夠殺死細(xì)菌，主要是因?yàn)樗鼈儾荒茏晕以鲋?。如果想要增殖，傳遞遺傳信息，它們就必須感染細(xì)菌，利用細(xì)菌的細(xì)胞。一般這個(gè)過程中，細(xì)菌的細(xì)胞都會(huì)遭到破壞，從而死亡。 噬菌體攜帶有遺傳物質(zhì)，但是不能自體復(fù)制。為了增殖，它們需要感染細(xì)菌的細(xì)胞，通常在感染的過程中就會(huì)順便殺死細(xì)菌。 教授的團(tuán)隊(duì)一種一種地對(duì)噬菌體進(jìn)行測(cè)試，如果噬菌體能夠殺死在培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)的細(xì)菌，也就很有可能控制伊莎貝拉體內(nèi)的感染。 最終，在對(duì)100種噬菌體的反復(fù)試驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)了三種噬菌體：第一種噬菌體“Muddy”是感染伊莎貝拉細(xì)菌的天生克星，而其他的兩種噬菌體——ZoeJ和BPs——?jiǎng)t并不像Muddy那樣有效。 哈特福爾教授的團(tuán)隊(duì)又利用基因工程的方法，將另外兩種效果較差的噬菌體進(jìn)行改造：他們敲除了這兩種噬菌體中主管增殖的一種基因，使得噬菌體在增殖時(shí)能夠感染細(xì)菌，并讓細(xì)菌爆裂，以提高其對(duì)分歧桿菌的致死率。之所以要用三種噬菌體，是因?yàn)榕录?xì)菌對(duì)其中的一種或兩種適應(yīng)，達(dá)不到殺死細(xì)菌的效果而上的“三保險(xiǎn)”。 載有細(xì)菌的瓊脂板呈白色。每一行都是不同種類的噬菌體，從左到右每個(gè)點(diǎn)的噬菌體含量逐漸稀釋。噬菌體造成的點(diǎn)越透明，說明其對(duì)細(xì)菌的殺傷力越大。 |
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