袁瑛教授：CSCO于2017年發(fā)布第一版《CSCO結(jié)直腸癌診療指南》，2018、2019年分別做了更新。與2018版相比，新版《指南》的主體框架沒(méi)有改變，涵蓋結(jié)直腸癌的診療總則、診斷原則（包括病理和影像）、治療原則以及遺傳性結(jié)直腸癌篩檢與基因診斷原則。此次更新主要在細(xì)節(jié)內(nèi)容上做出調(diào)整。

第一，影像學(xué)檢查，直腸癌影像學(xué)報(bào)告推薦了結(jié)構(gòu)化模板，也就是說(shuō)不管是CT還是磁共振，必須在報(bào)告里包括腫瘤距肛管距離、T分期、N分期、周?chē)芮址?、解剖變異等?nèi)容。結(jié)構(gòu)化模板可以幫助臨床醫(yī)師做出清晰的判斷；

第二，分子病理檢測(cè)，腸癌異質(zhì)性較高、分子病理檢查的內(nèi)容較多，新版《指南》要求醫(yī)師如果選擇NGS平臺(tái)做相關(guān)檢測(cè)，在做選擇前要對(duì)NGS產(chǎn)品和檢測(cè)公司有充分了解，包括資質(zhì)和準(zhǔn)入都要有了解，間接保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，以便指導(dǎo)后續(xù)臨床決策；

第三，Ⅱ期腸癌，新版《指南》根據(jù)T分期（T3還是T4）、腫瘤微衛(wèi)星狀態(tài)（是dMMR還是pMMR，是MSI-H還是MSS）、是否具有臨床高危因素，把Ⅱ期腸癌分為低危、普危和高危三個(gè)類(lèi)型，對(duì)每一類(lèi)Ⅱ期腸癌的輔助化療做了進(jìn)一步優(yōu)化； 

第四，內(nèi)科治療，這一版塊是新版指南更新最多的部分。新版《指南》建議在初次治療時(shí)，根據(jù)原發(fā)灶是左半還是右半，推薦不同的靶向藥物；同時(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在國(guó)內(nèi)第一次納入《指南》推薦，用于不能使用強(qiáng)化療的MSI-H/dMMR一線和所有≥二線的MSI-H/dMMR患者；三線推薦呋喹替尼；BRAF基因突變患者推薦伊立替康+西妥昔單抗+維羅非尼的治療。 

袁瑛教授：在《指南》中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在國(guó)內(nèi)首次被列為結(jié)直腸癌一線及后線治療的新選擇，推薦用于不能使用過(guò)強(qiáng)化療方案的MSI-H/dMMR一線患者，和所有MSI-H/dMMR二線及以上的患者。

2015年ASCO會(huì)議首次報(bào)道了標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的MSI-H/dMMR型mCRC患者能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中顯著獲益，開(kāi)啟了精準(zhǔn)免疫治療的征程。近幾年來(lái)，免疫治療在MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌的研究不斷開(kāi)疆拓土。此次《指南》對(duì)納武利尤單抗的推薦主要依據(jù)為CheckMate-142，其結(jié)果顯示納武利尤單抗單藥在MSI-H/dMMR患者后線治療中的顯著優(yōu)勢(shì)：

• 可持續(xù)獲益：中位隨訪21個(gè)月，客觀緩解率（ORR）達(dá)34%

• 控制疾病進(jìn)展：12個(gè)月和18個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）均為44%

• 顯著延長(zhǎng)生存期：12個(gè)月和18個(gè)月總生存率（OS）分別為72%和67%

• 安全性良好：治療相關(guān)不良反應(yīng)3~4級(jí)發(fā)生率20%，與納武利尤單抗治療其他實(shí)體瘤研究中的報(bào)告一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性事件 

免疫檢查點(diǎn)抑制劑此次納入的是II級(jí)推薦，《指南》在進(jìn)行推薦時(shí)，一方面會(huì)考察臨床研究證據(jù)級(jí)別，另一方面還會(huì)判斷一項(xiàng)治療方案對(duì)中國(guó)患者是否可及?？紤]到目前PD-1抑制劑尚未在國(guó)內(nèi)獲批結(jié)直腸癌相關(guān)適應(yīng)癥，基于《指南》強(qiáng)調(diào)可及性的特點(diǎn)，現(xiàn)階段僅將其列為II級(jí)推薦。

另外，在Checkmate-142研究里，有納武利尤單抗+小劑量的伊匹木單抗聯(lián)用的治療方案已經(jīng)有很好的數(shù)據(jù)結(jié)果，有更好的PFS獲益，但是新版《指南》暫未將其納入，因?yàn)橐疗ツ締慰乖谥袊?guó)還沒(méi)有上市。要知道，科學(xué)性和可及性是CSCO修訂指南的兩個(gè)基本出發(fā)點(diǎn)。 

袁瑛教授：微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷早在1993年就已提出，起初是作為林奇綜合征的篩查手段步入研究視野，但由于這類(lèi)患者較少，所以臨床關(guān)注也較少。2010年發(fā)現(xiàn)，dMMR/MSI-H Ⅱ期腸癌患者5-FU單藥輔助化療可能不獲益，于是MSI-H第二次引起關(guān)注，Ⅱ期腸癌一定要做MMR檢測(cè)，減少不必要的治療。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定第三次成為臨床關(guān)注熱點(diǎn)，主要源于免疫治療的研究中發(fā)現(xiàn)，伴MSI-H的腫瘤對(duì)免疫治療應(yīng)答良好，可能是錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷導(dǎo)致大量DNA復(fù)制錯(cuò)誤不能識(shí)別糾正，使得突變負(fù)荷較高，造成免疫原性較高微環(huán)境，因而抗程序化死亡蛋白1/程序化死亡蛋白-配體1（PD-1/PD-L1）類(lèi)免疫檢查點(diǎn)抑制劑可更好地發(fā)揮作用。 

為制定更精準(zhǔn)的治療方案，確實(shí)將《指南》推薦的免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用于MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，《指南》推薦將免疫組織化學(xué)/分子病理檢測(cè)列為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者確診MSI-H/dMMR分型的II級(jí)推薦病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括用于鑒別診斷的免疫組織標(biāo)記物檢測(cè)、錯(cuò)配修復(fù)蛋白（MMR）表達(dá)檢測(cè)。MSI或MMR檢測(cè)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療具有強(qiáng)烈的預(yù)測(cè)價(jià)值，因此必須進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)并加強(qiáng)對(duì)結(jié)果的判讀。 

根據(jù)剛剛發(fā)布的《微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí)》，檢測(cè)方法有三類(lèi)：免疫組化方法最簡(jiǎn)便，通過(guò)檢測(cè)四個(gè)常見(jiàn)錯(cuò)配修復(fù)基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）蛋白的表達(dá)，明確是否存在錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷；聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）可稱作目前MSI檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)，該方法通過(guò)比對(duì)正常細(xì)胞DNA和腫瘤細(xì)胞DNA各個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)的PCR長(zhǎng)度，確定位點(diǎn)是否穩(wěn)定；二代測(cè)序（NGS）能夠同時(shí)對(duì)幾十萬(wàn)到幾百萬(wàn)條DNA分子進(jìn)行序列測(cè)定和一般讀長(zhǎng)較短，利用其中已有的微衛(wèi)星位點(diǎn)即可同步檢測(cè) MSI。

袁瑛教授：最近5-10年，腸癌治療基本進(jìn)入了多學(xué)科合作（MDT）模式，因?yàn)楦鞣N治療手段可以應(yīng)用于腸癌不同治療階段，多學(xué)科的配合很重要。該模式目前被大部分臨床醫(yī)師采納，也深受患者歡迎。我相信，未來(lái)腸癌治療肯定是綜合治療手段的融合，并在綜合治療基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，而個(gè)體化最主要的體現(xiàn)就是基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)特殊的分子變化并使用相應(yīng)藥物。作為MDT框架下的各個(gè)學(xué)科的協(xié)作，目前內(nèi)科治療發(fā)展最快，其中革新代的就是免疫腫瘤藥物的出現(xiàn)，并且這一領(lǐng)域還在不斷地公布新的試驗(yàn)。 

腸癌的治療大格局是MDT，將內(nèi)科、外科、放療、診斷等不同學(xué)科有機(jī)結(jié)合在一起。目前免疫腫瘤藥物在結(jié)直腸癌領(lǐng)域顯示出巨大潛力，將推動(dòng)內(nèi)科治療的整體發(fā)展。隨著免疫腫瘤藥物（如PD-1抑制劑）的加入，未來(lái)的腸癌治療有望實(shí)現(xiàn)更好的生存獲益，我們期待腸癌治療格局的新的轉(zhuǎn)變。 

我認(rèn)為個(gè)體化治療和聯(lián)合治療是未來(lái)腸癌治療的主要方向。一方面，根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行精準(zhǔn)治療，實(shí)現(xiàn)更好的個(gè)體化治療效果；另一方面，隨著臨床研究的探索，免疫治療正在逐步從后線走向一線，從單藥走向聯(lián)合，相信未來(lái)會(huì)為腸癌患者帶來(lái)更多個(gè)性化治療的新選擇。

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雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌的前景 

除了PD-1抑制劑單藥用于MSI-H/dMMR患者顯示出巨大潛力外，根據(jù)CheckMate-142試驗(yàn)結(jié)果，相較于納武利尤單抗單藥，無(wú)論是用于一線或二線及以上轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療，雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合療法（納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗）的表現(xiàn)更為卓越。 

二線及以上治療采用納武利尤單抗3mg/kg（Q2W）聯(lián)合低劑量伊匹木單抗1mg/kg（Q3W），連續(xù)用藥四周期后，序貫納武利尤單抗3 mg/kg（Q2W），研究結(jié)果顯示無(wú)論患者PD-L1、BRAF/KRAS、林奇綜合征狀態(tài)均能獲益，安全性可控。在生活質(zhì)量評(píng)估上獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義上的改善。

• 更大ORR獲益：雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合療法隨訪超過(guò)兩年后，仍有49%患者可持續(xù)獲益，ORR較單藥治療提高超1.5倍至58%

• 更大PFS獲益：雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合療法9個(gè)月PFS率與12個(gè)月PFS率分別為76%及71%，顯著高于單藥治療的54%及50%

• 更大OS獲益：雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合療法的一年生存率和兩年生存率分別為85%及74%，均顯著高于單藥治療

• 安全性良好：雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的患者發(fā)生3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為28.6%

一線治療采用納武利尤單抗3mg/kg（Q2W）聯(lián)合超低劑量伊匹木單抗1mg/kg^[1]（Q6W），連續(xù)用藥四周期后，序貫納武利尤單抗3 mg/kg（Q2W），研究結(jié)果顯示無(wú)論患者PD-L1表達(dá)、BRAF或KRAS突變狀態(tài)、林奇綜合征的診斷，均能獲益。ORR達(dá)60%，疾病控制率達(dá)到84%。在隨訪13.8個(gè)月后，中位PFS和OS均未達(dá)到，一年生存率達(dá)到83%。納武利尤單抗聯(lián)合超低劑量伊匹木單抗的與治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，數(shù)值上和納武利尤單抗單藥在二線以上患者中治療的發(fā)生率相似。

（目前尚無(wú)PD-1抑制劑在中國(guó)大陸境內(nèi)獲批結(jié)直腸癌適應(yīng)癥，伊匹木單抗尚未在中國(guó)上市）