本文原載于《國際腦血管病雜志》2018年第1期

幾十年來，缺血性卒中的大多數(shù)治療方向都集中于神經(jīng)保護^[1]。目前僅有重組組織型纖溶酶原激活劑被批準用于缺血性卒中的超早期治療，然而，只有2%～5%的患者能接受這種療法，并且已壞死的神經(jīng)細胞功能無法恢復^[2]。刺激內(nèi)源性恢復機制包括神經(jīng)發(fā)生、突觸發(fā)生、神經(jīng)元和突觸可塑性以及血管生成，即所謂的神經(jīng)修復療法。研究表明，卒中后新生血管能為新生的神經(jīng)元提供營養(yǎng)支持^[3]，神經(jīng)母細胞多集中在新生血管周圍^[4]，而且缺血周圍微血管密度較高與患者卒中后存活時間更長有關^[5]。

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是血管生成過程中最重要的促分裂原，是一種有效的生長因子，在血管生成和血管再生中起著不同的作用^[6,7]。VEGF對血管發(fā)育相關的神經(jīng)網(wǎng)絡及血管生長具有重要的調節(jié)作用^[8,9]。VEGF與內(nèi)皮細胞表面受體結合會激活細胞內(nèi)酪氨酸激酶，引發(fā)促進血管生成的多個下游信號。在缺血性卒中的發(fā)病和恢復過程中，已觀察到VEGF表達顯著上調^[10]。急性期血清VEGF水平與缺血性卒中的遠期預后顯著相關，高濃度VEGF與刺激血管發(fā)生和恢復過程有關^[11,12]。因此，VEGF在缺血性卒中的恢復過程中起著關鍵的協(xié)同作用，有望作為缺血性卒中的潛在治療靶點。

1　VEGF的生物學特性和信號通路

VEGF家族包括VEGF-A、-B、-C、-D、-E和胎盤生長因子(placental growth factor, PlGF)^[13,14,15]。VEGF主要在正常大腦的脈絡叢、星形膠質細胞和神經(jīng)元中表達^[16]，通過旁分泌和自分泌方式與受體結合來發(fā)揮作用^[17]。VEGF是一種眾所周知的促分裂原、血管生長和滲透因子，在血管生成和血管再生中起著不同的作用。VEGF可介導血管生成、神經(jīng)遷移和神經(jīng)保護，但過量VEGF可破壞細胞屏障，增加脈絡叢內(nèi)皮滲漏，引起水腫，并激活炎癥通路^[18]。

VEGF受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)包括VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1/KDR)和VEGFR-3(Flt-4)，它們均具有酪氨酸激酶結構域。VEGF通過與特定受體亞型的相互作用激活信號轉導通路，例如VEGF-A通過VEGFR-2介導大部分生物學活性，而VEGF-B則特異性結合VEGFR-1^[19]。VEGFR-1信號轉導是內(nèi)皮細胞存活和介導細胞遷移所必需的，而VEGFR-2的活化可調節(jié)毛細血管形成并介導細胞增殖^[20]，能調節(jié)VEGF依賴性血管生成^[21]。神經(jīng)氈蛋白-1(neuropilin-1, NRP-1)作為VEGF的輔因子增強血管生成刺激^[22]。VEGF-A165重組蛋白能誘導VEGFR-2陰性人主動脈平滑肌細胞遷移，可能與NRP-1和VEGFR-1表達的誘導以及磷脂酰肌醇3-激酶活化相關^[23]。因此，VEGF是血管生成的主要誘導因子，同時其也增加血管通透性^[24,25,26]。

2　VEGF在腦缺血中的作用

VEGF參與正常(生理或治療)和病理性血管生成(VEGF-A、VEGF-B)和淋巴管生成(VEGF-C、VEGF-D)的調節(jié)。在血管生成過程中，成熟血管^[27]由血管叢通過發(fā)芽、分枝、修剪和內(nèi)皮細胞的不同生長以及周細胞和平滑肌細胞等支持細胞的募集而形成。幾乎每一個血管生成階段都有VEGF參與，但其在新血管起始創(chuàng)造中的作用似乎是最重要的^[28]。此外，VEGF在周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)還具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護活性，其對神經(jīng)元、施旺細胞、星形膠質細胞、神經(jīng)干細胞和小膠質細胞起直接作用^[5]。在病理學方面，VEGF誘導的內(nèi)皮通透性可造成血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)功能障礙^[29]。在腦缺血急性期，內(nèi)源性VEGF可通過增加血管通透性參與腦水腫的發(fā)展，而外源性給予VEGF可增加BBB通透性并造成腦水腫惡化^[30]。糖尿病小鼠腦缺血模型證實，利用SU5416抑制VEGFR-2能改善梗死核心相鄰腦組織的BBB通透性^[31]。令人驚訝的是，緊密連接是完整的，而毛細血管內(nèi)皮細胞轉運明顯增加^[31,32]，提示BBB通透性增高主要是由于毛細血管內(nèi)皮細胞轉運而非緊密連接改變。VEGF的表達在腦缺血后6～48 h達高峰，而VEGFR-2則是在腦缺血后2～14 d達高峰，后者高水平表達的持續(xù)時間要長于VEGF。因此，抗VEGFR-2干預方法應基于VEGFR-2表達的峰值時間，而且在異質性臨床人群(如糖尿病患者)中應制定個體化的干預方法^[33]。上述研究主要集中于VEGF-A(VEGFR-2介導其活性)，將來應努力尋找其他干預靶點，例如VEGF-B，后者在腦缺血中是通過調節(jié)周細胞的功能而發(fā)揮與VEGFR-1信號相關的作用^[34,35]。

3　針對VEGF治療缺血性卒中的可能措施

3.1　運動通過上調VEGF表達減輕缺血性腦損傷

動物實驗顯示，在平板運動訓練4周后誘導腦缺血模型大鼠的VEGF表達水平較對照組顯著增高，而梗死體積顯著縮小，提示運動預處理可通過上調VEGF表達發(fā)揮神經(jīng)保護作用^[36]。此外，平板運動訓練能通過引起肥胖大鼠缺氧而顯著上調腹股溝和附睪脂肪組織的VEGF-A表達^[37]。在腦缺血后1周開始平板運動訓練也能上調VEGF mRNA表達，同時伴隨著微血管密度的增高^[38]。

3.2　VEGF拮抗劑在腦缺血中的應用

腦缺血早期的VEGF過度表達是有害的，可增加BBB通透性和加重腦水腫^[39]。在成年糖尿病小鼠腦缺血模型中，抑制VEGFR-2能改善BBB通透性和減輕神經(jīng)功能缺損^[31]。因此，將來應進一步探索VEGF拮抗劑在腦缺血治療方面的應用。

3.3　VEGF-B在腦缺血中的應用

在腦缺血后期上調VEGF表達具有神經(jīng)保護作用^[7]。VEGF-A雖然具有神經(jīng)保護和神經(jīng)修復作用^[40]，但因可進一步增加BBB通透性而加重神經(jīng)功能缺損^[41]。相比之下，VEGF-B并非血管生長的必需因子，但對于血管內(nèi)皮細胞存在至關重要，而且能促進周細胞、平滑肌細胞和血管干/祖細胞的存活^[42]。鼻內(nèi)應用VEGF-B可減少VEGF重復性全身使用對血流動力學的不利影響^[43,44]。業(yè)已證實，在腦缺血亞急性期經(jīng)鼻給予VEGF-B能增高同側半球微血管密度，促進缺血區(qū)微血管形成和穩(wěn)定，從而減輕神經(jīng)功能缺損^[31]。另外，VEGF-B通過顯著增強細胞能量調控因子腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)α磷酸化，進而調節(jié)細胞能量和代謝穩(wěn)態(tài)^[45]。因此，VEGF-B介導的修復性血管生成為缺血性卒中的治療提供了新的途徑。

4　結語

VEGF是血管生成過程中最重要的促分裂原，在血管生成和血管再生中起著不同的作用。一方面，VEGF通過促進血管生成和神經(jīng)發(fā)生發(fā)揮神經(jīng)保護作用；另一方面，VEGF誘導的內(nèi)皮細胞通透性可造成BBB功能障礙。運動預處理能上調VEGF表達，通過增強腦微血管完整性減輕缺血性腦損傷。VEGF可作為缺血性卒中的治療靶點，在不同時間節(jié)點依據(jù)其特性選擇VEGF拮抗劑(抑制VEGFR-2)、VEGF-B或促進VEGF信號轉導的治療方法。VEGF-B將來有望用于缺血性卒中的靶向治療，但需要進一步研究VEGF的濃度、時間選擇和替代途徑。

參考文獻略