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目錄

腦和脊髓腫瘤的管理原則（BRAIN-E）

BRAIN-E,1/3

總則和多學科治療

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總則

若患者被診斷為腫瘤伴腦、脊髓和相關(guān)支持結(jié)構(gòu)受累，則應轉(zhuǎn)診給在這些病灶的診斷和處理上有經(jīng)驗的醫(yī)生進行診療。¹患者可能（和應該）被告知各種不同的治療選擇，其中可能包括其他專家做得最好的手術(shù)和治療。然后以容易理解且文化上和教育上敏感的方式與患者和他們選擇的支持者討論治療選擇。強烈鼓勵與患者討論治療目標。

多學科治療

●大部分患者在其診療期間會由多個亞學科的醫(yī)生進行診療。所有跨學科的醫(yī)護人員之間密切地進行定期溝通至關(guān)重要。強烈建議采用腦腫瘤聯(lián)合討論會或多學科臨床治療模式。這些模式促進了多個亞專科醫(yī)生之間的互動，理想情況下包括關(guān)聯(lián)的醫(yī)療服務(wù)（即物理、職業(yè)和語言治療、護理、心理、社會工作），以優(yōu)化治療計劃建議。

●當治療開始后，患者和家屬理解治療團隊中每個成員所起的角色非常重要。應盡早確定一名醫(yī)務(wù)人員作為后續(xù)治療問題的主要聯(lián)系人，他可以幫助轉(zhuǎn)介給適當?shù)膶＜摇?/p>

●應該鼓勵患者選擇是否加入到臨床試驗中。醫(yī)生應討論當?shù)?、該區(qū)域和全國性的所有臨床試驗，從而判斷哪個試驗適合患者入組，并討論參加臨床試驗的優(yōu)缺點。鼓勵在神經(jīng)腫瘤診療中心治療的患者參加大規(guī)模的協(xié)作試驗，從而使得患者能夠參加當?shù)氐脑囼灐?/p>

●當接受化療時，應對患者就知情同意的重要性和副作用進行宣教。

●在整個治療過程中，患者的生活質(zhì)量應始終作為最優(yōu)先考慮的問題并以之指導臨床決策。雖然影像學檢查的反應是成功治療的基準，但其它成功指標（如整體健康狀況、日?；顒庸δ?、社會和家庭互動、營養(yǎng)、疼痛控制、治療的長期后果和心理問題）也必須考慮在內(nèi)。

●應告知患者有假性進展的可能性及其大概發(fā)生率，以及如果懷疑假性進展可能需要進行的潛在調(diào)查。密切隨訪影像學檢查、MR灌注、MR波譜分析、PET/CT成像，如有臨床指征可能需要再次手術(shù)。向患者宣教影像學檢查總體上的不確定性，以及可能需要進行必要的檢查來解釋掃描。

●對于脊柱腫瘤患者，組建一個多學科團隊以整合診斷、治療、癥狀管理和康復非常重要。脊柱腫瘤患者具有復雜的軀體、心理和社會治療需求。

●最佳管理需要一個多學科團隊，包括以下?？疲荷窠?jīng)腫瘤科/腫瘤內(nèi)科和放射腫瘤科；手術(shù)（即神經(jīng)外科、整形外科、腫瘤外科）；放射科；介入疼痛?？疲晃锢砼c康復醫(yī)學科；理療科；腸道和膀胱治療專家、背部護理和行走支持；物理治療；職業(yè)治療；心理和/或社會服務(wù)；和營養(yǎng)支持。

●醫(yī)務(wù)人員應熟悉其社區(qū)中可用的姑息治療和臨終關(guān)懷資源，以教育患者和家屬：參與這些服務(wù)并不表示是無望狀態(tài)、沒有進一步治療或遭遺棄。在神經(jīng)腫瘤患者的治療過程中，姑息治療和疼痛管理應該盡早整合到患者的管理當中。

參見NCCN姑息治療指南和Ferrell BR, Temel JS, Temin S, et al. Integration of Palliative Care Into Standard Oncology Care: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2017;35:96-112。

腳注：

1.取決于當?shù)氐霓D(zhuǎn)診模式和可獲取的?？茥l件，這名醫(yī)生可能是神經(jīng)外科醫(yī)生、神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生、腫瘤內(nèi)科醫(yī)生或放射腫瘤科醫(yī)生。

BRAIN-E,2/3

藥物治療

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藥物治療

1.腫瘤占位效應、腦水腫、放射性壞死

●類固醇治療應在密切監(jiān)測下進行。如果患者沒有癥狀，則可能不需要使用類固醇。如果影像檢查上顯示具有大面積水腫，應仔細詢問細微的癥狀。一般而言，類固醇使用的劑量應盡可能小、給藥時間應盡可能短。²應盡可能嘗試向下滴定劑量。有廣泛占位效應的患者應在放療前至少24h接受類固醇治療。有發(fā)生胃腸道不良反應高風險的患者（即：圍手術(shù)期患者、先前有潰瘍病史/胃腸道出血史的患者、接受非甾體抗炎藥或抗凝治療的患者），應該接受H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑治療。同時應小心觀察類固醇副作用的發(fā)生情況。³對于長期接受類固醇治療的患者，考慮預防性治療肺孢子蟲肺炎。對于放療后壞死^4,5、控制不良的血管源性水腫、或腦轉(zhuǎn)移和原發(fā)性腦腫瘤患者的占位效應（特別是那些位置深、無法切除的腫瘤）引起的癥狀，考慮短程使用貝伐單抗進行對癥處理，因為它可以通過減少類固醇使用的劑量改善總體生活質(zhì)量和改善功能狀態(tài)。⁶

2.癲癇發(fā)作

●癲癇在原發(fā)性腦腫瘤或轉(zhuǎn)移性腦腫瘤患者中常見。盡管如此，研究表明對于沒有癲癇病史或經(jīng)歷神經(jīng)外科手術(shù)的患者，應用一些老的或傳統(tǒng)的抗癲癇藥物（包括苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉）預防癲癇發(fā)作是無效的且不被推薦。一些新的藥物（如左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪、普瑞巴林）尚未系統(tǒng)研究。

●對于無癥狀的患者，不推薦常規(guī)預防性應用抗癲癇藥物，但考慮在圍手術(shù)期應用是合理的。

●許多抗癲癇藥物對細胞色素P-450系統(tǒng)具有顯著的影響，這可能會影響許多化療藥物的代謝，例如伊立替康、吉非替尼、厄洛替尼、替西羅莫司等。如果可能，應避免應用酶誘導性的抗癲癇藥物（如苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平），而用非酶誘導性的抗癲癇藥物（如左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸鈉、拉考沙胺）代替。密切監(jiān)測抗癲癇藥或化療藥引起的所有不良反應。

3.內(nèi)分泌紊亂

●內(nèi)分泌疾病在腦腫瘤患者中常見，可能是由于伴隨使用的激素、放療、手術(shù)和某些藥物所引起。若患者的健康狀況或生活質(zhì)量下降，不僅應評估下丘腦垂體腎上腺軸，還應評估甲狀腺和性腺的功能。對于先前接受過放療的患者，可以考慮對下丘腦垂體和腎上腺軸進行長期監(jiān)測（如ACTH刺激試驗、甲狀腺監(jiān)測）。

4.疲乏（另請參閱NCCN癌癥相關(guān)疲乏指南）

●疲乏在腦腫瘤患者中常見。這種癥狀可表現(xiàn)為重度、持續(xù)存在、嚴重影響情緒，并且與患者體力活動的強度及時間無關(guān)。在指導患者進行體能儲存和組織技能來幫助處理這種負面影響后，應開始篩查辨別引起這種癥狀的醫(yī)源性因素。在監(jiān)管的基礎(chǔ)上讓患者進行適當?shù)捏w能鍛煉有助于保持良好的一般身體狀況。關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的使用尚需進一步研究，目前不推薦常規(guī)使用這些藥物。

腳注：

2.此原則例外的是疑似CNS淋巴瘤的患者。在活組織檢查之前應盡可能避免使用類固醇（參見PCNS-1），以獲得最佳診斷機會。

3.難治性高血糖、皮膚變化、視力改變、液體潴留和肌病。如果發(fā)生任何這些變化，就必須及時評估其潛在姑息治療，并評估當前使用的類固醇劑量，看是否可以減少劑量以試圖減輕這些副作用。對于長期使用類固醇治療的患者，在停用類固醇時，建議進行腎上腺皮質(zhì)功能不全的臨床監(jiān)測。

4.Nayak L, Iwamoto FM, Rudnick JD, et al. Atypical and anaplastic meningiomas treated with bevacizumab. J Neurooncol 2012;109(1):187-193.

5.Lou E, Sumrall AL, Turner S, et al. Bevacizumab therapy for adults with recurrent/progressive meningioma: a retrospective series. J Neurooncol 2012;109(1):63-70.

6.Kaley T, Nolan C, Carver A, Omuro A. Bevacizumab for acute neurologic deterioration in patients with glioblastoma. CNS Oncol 2013;2:413-418.

BRAIN-E,3/3

藥物治療（續(xù)）；關(guān)聯(lián)服務(wù)

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藥物治療——續(xù)

5.精神障礙（另請參閱NCCN心理痛苦管理指南，包括NCCN心理痛苦溫度計[DIS-A]）

●抑郁和/或焦慮在顱內(nèi)腫瘤患者中常見。這種癥狀明顯重于由于診斷為腫瘤所引起的單純的悲傷和焦慮。這種抑郁或嚴重焦慮相關(guān)的植物性神經(jīng)功能紊亂，可能嚴重影響患者的功能狀態(tài)，并使得整個家庭陷入悲傷之中。有這些癥狀的患者，應該像對待那些非腫瘤患者一樣使用精神藥物進行治療。如果癥狀不是很嚴重，來自行為健康聯(lián)盟和其他有資質(zhì)的顧問的強有力支持對患者同樣是非常有益的。醫(yī)生和醫(yī)療保健團隊的其他成員，應該對這些癥狀非常敏感并在隨訪中詢問患者是否有這些癥狀，從而判斷患者是否應進行心理或精神方面的治療?；颊哚t(yī)療保健團隊的成員之間就患者對治療的反應進行交流非常重要。參見Andersen BL, DeRubeis RJ, Berman BS, et al. Screening, assessment, and care of anxiety and depressive symptoms in adults with cancer: an American Society of Clinical Oncology guideline adaptation. J Clin Oncol 2014;32:1605-1619。

●抗癲癇藥、抗焦慮藥、一些化療藥、止吐藥和其它一些藥物直接用于抗腫瘤治療可能會影響患者的精神狀態(tài)、警覺和情緒。如果患者存在思維過程的異常改變，就應該探究一下能夠所有可逆的病因，包括內(nèi)分泌紊亂、感染、藥物的不良反應或腫瘤進展。

6.靜脈血栓栓塞（VTE）

●見NCCN癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞性疾病指南。

關(guān)聯(lián)服務(wù)

●對于許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者（無論是良性腫瘤或惡性腫瘤），進行物理療法、作業(yè)療法和言語治療都可能是有幫助的。手術(shù)干預不是必須方案，由于某些惡性腫瘤病程的不確定性，因此應毫無保留地將這些治療方法告訴患者。許多侵襲性的原發(fā)性惡性腦腫瘤或中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤患者可以從住院康復中獲益。

●鼓勵醫(yī)務(wù)人員提供社會公益服務(wù)并將患者轉(zhuǎn)介給社會服務(wù)機構(gòu)、支持小組和癌癥患者倡導性組織 ?？梢詾榛颊吆图覍俳鉀Q經(jīng)濟、保險以及法律問題的機構(gòu)或社區(qū)資源是很重要的。

●醫(yī)務(wù)人員應熟悉當?shù)仃P(guān)于癲癇患者在駕駛方面的法規(guī)，從而為患者和家屬提供合適的建議。

腦腫瘤的病理檢查原則（BRAIN-F）

BRAIN-F,1/8

標準組織病理學檢查和分類；分子學特征

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●按照WHO 2016中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，納入相關(guān)診斷標志物（包括組織病理學和分子學信息），應被視為腫瘤分類的標準做法。

●分子學/遺傳特征對標準組織學分析進行了補充，提供額外的診斷和預后信息，可以大大提高診斷的準確性、影響治療選擇、并可能改善管理決策。

標準組織病理學檢查和分類

●中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的組織學亞型提供有價值的預后信息，就如WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中描述的一樣。¹

●不同觀察者之間在組織學診斷和分級上存在差異是一個公認的問題，因為在組織病理學解讀的某些方面固有地存在主觀性質(zhì)（如星形細胞Vs.少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞的形態(tài)）。此外，手術(shù)取樣并非總能捕獲到形態(tài)異質(zhì)性腫瘤中的所有相關(guān)診斷特征。

●即便如此，傳統(tǒng)的CNS腫瘤組織學分類（分為原發(fā)性神經(jīng)外胚層腫瘤[如膠質(zhì)源性腫瘤、神經(jīng)元性腫瘤、胚胎性腫瘤]、其它原發(fā)性中樞神系統(tǒng)腫瘤[如淋巴瘤、生殖細胞來源、腦膜來源]、轉(zhuǎn)移瘤和非腫瘤型的贅生物）依然是任何病理評估的基礎(chǔ)。

分子學特征

●通過進行基因和分子學檢測，可將組織相似的腫瘤更精準地區(qū)分其不同預后，在某些情況下，也可以預測針對不同治療的反應。^2-6

●近10年來，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分子學特征對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤臨床試驗的入組標準和風險分層產(chǎn)生了重要的影響，并發(fā)展成為神經(jīng)腫瘤標準診斷與治療的一部分。

●盡管分子學/基因特征不能代替標準的組織學評估，但其作為一種輔助模式可提供更多的診斷及預后信息，因此經(jīng)常有助于治療方案的選擇。

●目前尚無確定的證實在膠質(zhì)母細胞瘤中有效的靶向藥物。然而，專家組鼓勵對腫瘤進行分子學檢測，因為如果檢測到驅(qū)動突變，在“同情使用（Compassionate Use）”的基礎(chǔ)上使用靶向治療進行治療可能是合理的和/或患者在臨床試驗的背景下可能有更多的治療選擇。分子學檢測在提高診斷準確性和預后分層方面也具有重要作用，可能為治療選擇提供依據(jù)。

BRAIN-F,2/8

IDH1和IDH2突變

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以下分子學標志物常被神經(jīng)病理科醫(yī)生用來輔助標記膠質(zhì)瘤的特征和/或被神經(jīng)腫瘤科醫(yī)生用來指導治療決策：

異檸檬酸脫氫酶1和2（IDH1和IDH2）突變

●推薦：膠質(zhì)瘤的檢查需要進行IDH突變檢測。

●概述：IDH1和IDH2是代謝酶。這些酶的特異性突變與D-2-羥戊二酸的異常生成相關(guān)，后者是一種在受累細胞中引起表觀遺傳修飾的腫瘤代謝物。⁷

●檢測：常見的IDH1突變（R132）可由免疫組化進行檢測。IDH1和IDH2的突變也可由PCR或焦磷酸測序進行檢測。

最常見的IDH1突變（R132H），可通過突變特異性免疫組化可靠地進行篩查，推薦用于所有膠質(zhì)瘤患者。如果R132H免疫染色結(jié)果為陰性，則在適當?shù)呐R床背景下，強烈建議對IDH1和IDH2進行測序，以檢測不太常見的IDH1和IDH2突變。年齡<55歲的患者，如果R132H免疫染色結(jié)果為陰性，則需要對IDH1和IDH2進行測序。標準測序方法包括Sanger測序、焦磷酸測序和二代測序（NGS），并應在福爾馬林固定、石蠟包埋的組織上進行檢測。⁷

●診斷價值：

?IDH突變定義了WHO II級和III級星形細胞瘤和少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤，以及星形細胞瘤經(jīng)常進化的繼發(fā)性IV級膠質(zhì)母細胞瘤。它們的存在將低級別膠質(zhì)瘤與原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤（IDH-野生型）區(qū)分開來。^8,9在樣本中檢測這些突變，否則腫瘤的診斷可能是模棱兩可的，也可能被視為存在彌漫性浸潤性膠質(zhì)瘤的證據(jù)。⁷

?真正的I級非浸潤性膠質(zhì)瘤，如毛細胞星形細胞瘤和神經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤，不含IDH突變。在這種情況下，檢測到IDH突變表明腫瘤至少是II級彌漫性浸潤性膠質(zhì)瘤。⁷

●預后價值

?IDH突變常與MGMT啟動子甲基化相關(guān)。⁴

?具有IDH1或2突變的患者預后較好，且對相關(guān)臨床試驗的分層具有重要意義。¹⁰

?在Ⅱ級或Ⅲ級膠質(zhì)瘤中，IDH1或2野生型具有較高的侵襲性。⁴

?IDH1或2突變與患者從放療或烷化劑化療中得到生存獲益相關(guān)。^11,12

BRAIN-F,3/8

1p和19q聯(lián)合缺失；MGMT啟動子甲基化

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以下分子學標志物常被神經(jīng)病理科醫(yī)生用來輔助標記膠質(zhì)瘤的特征和/或被神經(jīng)腫瘤科醫(yī)生用來指導治療決策：

1p和19q聯(lián)合缺失

●推薦：1p19q檢測是少突膠質(zhì)瘤分子學診斷的一個重要組成部分。

●概述：這種聯(lián)合缺失代表一種不平衡易位(1;19)(q10;p10)，導致1p和19q的全臂缺失。¹³

●檢測：1p和19q的聯(lián)合缺失可通過熒光原位雜交（FISH）或聚合酶鏈反應（PCR）來檢測。還可使用的其它檢測方法包括基于陣列的基因組拷貝數(shù)檢測和二代測序。

●診斷價值：其與少突膠質(zhì)瘤具組織學有密切的聯(lián)系，組織學特征模棱兩可或呈混合性的腫瘤可通過檢測該基因來協(xié)助明確診斷。¹⁴

?不顯示ATRX丟失（例如：通過IHC）的伴IDH突變的膠質(zhì)瘤，應該強烈考慮檢測1p19q，即使組織學上沒有明顯的少突膠質(zhì)細胞。相反，IDH1野生型膠質(zhì)瘤不包含真正的全臂1p/19q聯(lián)合缺失。¹⁵因此，如果不是IDH突變的膠質(zhì)瘤，則不需要檢測1p/19q；并且，無論檢測結(jié)果如何，不應將不伴IDH突變的膠質(zhì)瘤視為1p/19q聯(lián)合缺失。

?如果腫瘤同時含有IDH突變和1p/19q聯(lián)合缺失，則只能診斷為少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤。此外，不應再使用“少突細胞瘤”這一術(shù)語，因為這種形態(tài)學上模糊的腫瘤可以通過分子學檢測可靠地分為星形細胞瘤和少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤。¹⁶

●預后價值：存在該基因聯(lián)合缺失的患者預后較好，且預計對烷化劑化療或“放療+烷化劑化療”有效。^17,18

MGMT啟動子甲基化

●推薦：MGMT啟動子甲基化是所有高級別膠質(zhì)瘤（III級和IV級）分子學診斷的一個重要組成部分。

●概述：MGMT（O⁶-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶）是一種DNA修復酶，可逆轉(zhuǎn)由烷化劑引起的DNA損傷，從而導致腫瘤對替莫唑胺和基于亞硝基脲類的化療產(chǎn)生耐藥性。MGMT啟動子的甲基化促使MGMT基因沉默，使腫瘤對烷化劑的治療更加敏感。¹⁹

●檢測：MGMT啟動子的甲基化可通過甲基化-特異性PCR²⁰、焦磷酸測序²¹、或基于陣列的技術(shù)²²來進行檢測。

●預后價值：

?MGMT啟動子甲基化與IDH突變和基因組-野生型表觀遺傳變異（G-CIMP 表型）密切相關(guān)。⁴

?MGMT啟動子甲基化的膠質(zhì)母細胞瘤患者具有生存優(yōu)勢，并且被用于臨床試驗的風險分層。²³

?MGMT啟動子甲基化對于老年高級別膠質(zhì)瘤（Ⅲ-Ⅳ級）患者診療方案的制定特別有幫助。^24,25

?MGMT啟動子非甲基化的膠質(zhì)母細胞瘤患者相較甲基化的患者，從替莫唑胺治療中的獲益較少。²³

BRAIN-F,4/8

ADRX突變；TERT突變

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以下分子學標志物常被神經(jīng)病理科醫(yī)生用來輔助標記膠質(zhì)瘤的特征和/或被神經(jīng)腫瘤科醫(yī)生用來指導治療決策：

ATRX突變

●推薦：強烈建議進行ATRX突變檢測，但膠質(zhì)瘤不需要。

●概述：ATRX編碼染色質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白。功能缺失突變可以替代端粒延長（ALT）。²⁶

●檢測：ATRX突變可通過IHC檢測野生型ATRX（野生型表達缺失）和/或通過測序檢測。²⁷

●診斷價值：膠質(zhì)瘤中的ATRX突變與IDH突變密切相關(guān)，并且?guī)缀蹩偸桥c1p/19q聯(lián)合缺失相互排斥。²⁷ATRX缺失伴IDH突變，是典型的星形細胞瘤。 如果IDH1 R132H免疫染色呈陰性，由于ATRX和IDH突變經(jīng)常同時存在，膠質(zhì)母細胞瘤中缺乏ATRX免疫染色應觸發(fā)進行IDH1/2測序。^5,27

TERT突變

●推薦：建議進行TERT突變檢測，但膠質(zhì)瘤不需要。

●概述：TERT編碼端粒酶的催化活性位點，端粒酶是維持分裂細胞端粒長度的酶。膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)的TERT突變位于其非編碼啟動子區(qū)域，導致TERT蛋白表達增加。²⁸

●檢測：可通過對啟動子區(qū)域的測序檢測TERT突變。²⁹

●診斷價值：TERT突變幾乎總是存在于1p/19q聯(lián)合缺失的少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，并且存在于大多數(shù)膠質(zhì)母細胞瘤中。TERT突變與IDH突變和1p/19q聯(lián)合缺失同時存在，是少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤的特征。沒有TERT突變，伴有IDH突變，指示為星形細胞瘤。

●預后價值：在沒有IDH突變的情況下，彌漫性浸潤性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的TERT突變與缺乏TERT突變的神經(jīng)膠質(zhì)瘤相比，總生存降低。^4,30,31在沒有1p/19q聯(lián)合缺失的情況下，TERT和IDH共存突變是這是一種罕見的事件，但這種腫瘤的預后與所有三種分子學變異都存在的膠質(zhì)瘤一樣良好。^4,30

BRAIN-F,5/8

H3F3A突變；BRAF突變

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以下分子學標志物常被神經(jīng)病理科醫(yī)生用來輔助標記膠質(zhì)瘤的特征和/或被神經(jīng)腫瘤科醫(yī)生用來指導治療決策：

H3F3A突變

●推薦：在適當?shù)呐R床環(huán)境中，建議進行H3F3A和HIST1H3B突變檢測。

●概述：腦腫瘤中最常見的組蛋白突變—H3K27M，是由H3F3A基因中的賴氨酸-甲硫氨酸置換引起的，并抑制H3.3組蛋白的三甲基化。G34突變在兒童皮質(zhì)膠質(zhì)瘤中更常見。^32-34

●檢測：雖然有條件可以獲取到K27M組蛋白抗體，³⁵但它并非100％特異性，非專家人士可能難以進行解釋。因此，通過H3F3A和HIST1H3B測序篩選是一種可行的替代方案和優(yōu)選方法，特別是因為它還將檢測G34中的突變。

●診斷價值：組蛋白突變最常發(fā)生在小兒中線膠質(zhì)瘤（例如：彌漫性腦橋腦膠質(zhì)瘤[DIPG]），雖然成人中線膠質(zhì)瘤也可能含有組蛋白突變。³⁶它們的存在可被視為浸潤性膠質(zhì)瘤的確鑿證據(jù)，通常有助于中線病變小樣本活檢組織的診斷，這些小樣本可能無法通過光學顯微鏡得到全面診斷或者看起來不完全像浸潤性膠質(zhì)瘤。^32,33,36

●預后價值：K27M膠質(zhì)瘤通常不存在MGMT啟動子甲基化，并且該突變是兒童和成人患者預后不良的標志物。一旦確定診斷為膠質(zhì)母細胞瘤，G34突變似乎沒有任何預后指導意義。^33,36,37

BRAF突變

●推薦：在適當?shù)呐R床環(huán)境中，建議進行BRAF融合和/或突變檢測。

●概述：BRAF激活突變，最常見的是在其它一些癌癥（如黑色素瘤）中見到的V600E變異，見于60％-80％的幕上II-III級多形性黃色星形細胞瘤（PXA）中，見于30％的胚胎發(fā)育不良的神經(jīng)上皮腫瘤中，見于20％的 I級神經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤和5%的I級毛細胞型星形細胞瘤（PA）中。彌漫性浸潤性膠質(zhì)瘤也可能存在BRAF突變，尤其是兒童患者。 BRAF V600E甚至也可見于非腫瘤性皮質(zhì)發(fā)育不良中。相比之下，激活型BRAF融合主要見于后顱窩的PA中，盡管一些幕上PA也有這種融合。^38-40

●檢測：最好通過測序來檢測BRAF V600E，并且可以使用RNA-Seq或其它基于PCR的斷點方法檢測BRAF融合，在BRAF與其主要融合伴侶KIAA1549之間捕獲主要的16-9、15-9和16-11斷點。 FISH太不可靠，無法檢測BRAF融合。³⁸

●診斷價值：存在BRAF融合是證明腫瘤是一種毛細胞型星形細胞瘤的可靠證據(jù)，前提是與組織學相符。BRAF V600E更復雜，因為它可見于WHO所有4個級別的腫瘤中，需要與組織學進行整合。³⁸

●預后價值：BRAF融合的腫瘤趨向于惰性，偶爾會復發(fā)但很少發(fā)展為致命性。 BRAF V600E的腫瘤顯示出更大范圍的結(jié)果，需要與其它突變和臨床病理學發(fā)現(xiàn)（如CDKN2A/B缺失）一起考慮。 BRAF V600E的腫瘤可能對BRAF抑制劑（如威羅菲尼）有效，但綜合性臨床試驗仍在進行中。^41-43

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RELA融合；髓母細胞瘤分子亞型

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以下分子學標志物常被神經(jīng)病理科醫(yī)生用來輔助標記膠質(zhì)瘤的特征和/或被神經(jīng)腫瘤科醫(yī)生用來指導治療決策：

RELA融合

●推薦：在適當?shù)呐R床環(huán)境中，建議進行RELA融合檢測。

●概述：源于幕上的室管膜瘤通常含有激活型的RELA融合。RELA活性增加導致NF-κ-B信號傳導增加和行為更具侵略性。這種情況在兒童中比在成人中更常見，并且僅發(fā)生于幕上，而不發(fā)生于后顱窩或脊柱。^44,45

●檢測：最常見的RELA融合伴侶是C11或f95。 這可以通過RNA-Seq或分離-重排FISH探針組合檢測到。⁴⁶

●診斷價值：診斷室管膜瘤不需要檢測RELA融合，因為該實體仍然是通過光學顯微鏡診斷。

●預后價值：RELA融合陽性室管膜瘤現(xiàn)在是WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中的一個獨特實體，因為這個室管膜瘤亞型往往比其它幕上室管膜瘤更具侵襲性。^1,44,45,47

髓母細胞瘤分子亞型

●推薦：髓母細胞瘤檢測應該轉(zhuǎn)介到該專業(yè)領(lǐng)域的三級學術(shù)中心。

●概述：髓母細胞瘤是WHO IV級腫瘤，主要源于兒童患者的小腦，但也可能發(fā)生在成人中。WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤委員會現(xiàn)在建議將這些腫瘤細分為4個不同的亞組：i）WNT激活型；ii）SHH激活型和TP53突變型；iii）SHH激活型和TP53野生型；iv）非WNT/非SHH。^1,48

●檢測：幾乎所有WNT驅(qū)動的髓母細胞瘤都會在CTNNB1或APC（較少見）中發(fā)生突變（如果患者有Turcot綜合征，后者可能是胚系突變）。

WNT驅(qū)動的腫瘤通常也包含6號染色單體，將β-連環(huán)蛋白的核免疫反應性與CTNNB1測序和6號染色體FISH相結(jié)合，是鑒定WNT髓母細胞瘤的一種非常有用的方法。WNT激活型、SHH激活型、和非WN/非SHH型腫瘤的區(qū)分，最好通過表達陣列、DNA甲基化陣列或由β-連環(huán)蛋白、GAB1和YAP1組成的免疫組織化學組合來分類。由于TP53中存在多種熱點，因此推薦在SHH激活型髓母細胞瘤中進行基因測序。^49-52

●診斷價值：沒有一種分子標志物是與每種髓母細胞瘤亞型都相關(guān)的，沒有一種分子標志物是髓母細胞瘤特異性的；髓母細胞瘤的診斷仍然是在光學顯微鏡的基礎(chǔ)上進行的。

●預后價值：髓母細胞瘤分子學診斷最重要的意義是WNT激活亞型相較其它三種亞型有明顯更好的預后，無論診斷時的年齡如何。在SHH激活型髓母細胞瘤中，檢測到TP53突變與行為更具侵襲性相關(guān)，而TP53野生SHH激活型髓母細胞瘤的病程是可變的。非WNT/非SHH髓母細胞瘤的病程也表現(xiàn)為可變性。^1,48,53

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參考文獻1～25

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參考文獻26～53