鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心/生物細(xì)胞治療中心張毅教授團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)旨在闡明IFN-γ促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)等惡性腫瘤進(jìn)展的作用及其潛在機(jī)制的研究取得新進(jìn)展,相關(guān)研究結(jié)果近日在腫瘤領(lǐng)域國(guó)際權(quán)威期刊《Cancer Research》(IF=9.130,中科院 1區(qū))在線發(fā)表。研究生宋夢(mèng)佳和平玉為共同第一作者,張毅教授為通訊作者。 作為一種經(jīng)典的腫瘤殺傷性細(xì)胞因子,IFN-γ通過(guò)殺傷腫瘤細(xì)胞、抑制血管形成、增強(qiáng)T細(xì)胞免疫功能等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用,并且已在臨床上用于治療多種惡性腫瘤。然而,近年來(lái)有研究報(bào)道,腫瘤微環(huán)境(TME)中IFN-γ能夠增加腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),但是IFN-γ介導(dǎo)腫瘤進(jìn)展的機(jī)制尚不清楚。 宋夢(mèng)佳和平玉在張毅教授的指導(dǎo)下首先在NSCLC標(biāo)本中分析了IFN-γ的表達(dá)與腫瘤干細(xì)胞(CSC)標(biāo)志物之間的相關(guān)性。然后,利用體外和體內(nèi)腫瘤模型評(píng)估了不同劑量的IFN-γ對(duì)NSCLC細(xì)胞干性形成的影響。進(jìn)一步通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)探索了不同劑量IFN-γ介導(dǎo)NSCLC細(xì)胞的殺傷和腫瘤細(xì)胞干性形成以及所涉及的分子機(jī)制。結(jié)果表明:在NSCLC中,IFN-γ的表達(dá)水平與CSC標(biāo)志物的表達(dá)呈負(fù)相關(guān);在體外實(shí)驗(yàn)中,采用不同劑量IFN-γ刺激NSCLC細(xì)胞后發(fā)現(xiàn),低劑量的IFN-γ可通過(guò)細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM1)-PI3K-Akt-Notch1通路賦予NSCLC細(xì)胞干性特征,而高劑量IFN-γ則可通過(guò)JAK1-STAT1-caspase通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡;進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)抑制ICAM1的表達(dá)水平能夠削弱低劑量IFN-γ誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞干性形成的能力。在應(yīng)用小鼠模型進(jìn)行的體內(nèi)實(shí)驗(yàn),驗(yàn)證了低劑量IFN-γ促進(jìn)NSCLC細(xì)胞干性形成的結(jié)論,并且,低劑量IFN-γ可促進(jìn)NSCLC腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,而靶向ICAM1的干預(yù)治療可以消除這種現(xiàn)象。在利用臨床標(biāo)本驗(yàn)證的研究中,發(fā)現(xiàn)具有同時(shí)低表達(dá)IFN-γ和高表達(dá)ICAM1的腫瘤患者預(yù)后最差;與此相反,同時(shí)高表達(dá)IFN-γ低表達(dá)ICAM1的腫瘤患者預(yù)后最好。這一研究結(jié)論同時(shí)在食管癌和結(jié)直腸癌也得到了驗(yàn)證。 這項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了IFN-γ在調(diào)控腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮了雙刃劍的作用,創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)了IFN-γ以一種劑量依賴方式激活不同信號(hào)通路來(lái)調(diào)控腫瘤細(xì)胞的干性形成和凋亡:高濃度IFN-γ可以有效地抑制腫瘤的發(fā)展,而低濃度IFN-γ則誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的干性形成進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移;并提出ICAM1可以作為TME中低表達(dá)IFN-γ患者的治療靶點(diǎn),從而為腫瘤治療提供了新的治療思路和理論基礎(chǔ)。 參考文獻(xiàn): 1.Liu Y, Liang X, Yin X, Lv J, Tang K, Ma J, et al. Blockade ofIDO-kynurenine-AhR metabolic circuitry abrogates IFN-gamma-induced immunologicdormancy of tumor-repopulating cells. Nat Commun 2017;8:15207 doi10.1038/ncomms15207. 2.Xiao M, Wang C, Zhang J, Li Z, Zhao X, Qin Z. IFNgamma promotes papillomadevelopment by up-regulating Th17-associated inflammation. Cancer Res2009;69(5):2010-7 doi 10.1158/0008-5472.CAN-08-3479. 3.Gong W, Zhang GM, Liu Y, Lei Z, Li D, Yuan Y, et al. IFN-gamma withdrawal afterimmunotherapy potentiates B16 melanoma invasion and metastasis by intensifyingtumor integrin alphavbeta3 signaling. Int J Cancer 2008;123(3):702-8 doi10.1002/ijc.23553. 4.Kelly SA, Gschmeissner S, East N, Balkwill FR. Enhancement of metastaticpotential by gamma-interferon. Cancer Res 1991;51(15):4020-7. 5.Min IM, Shevlin E, Vedvyas Y, Zaman M, Wyrwas B, Scognamiglio T, et al. CAR TTherapy Targeting ICAM-1 Eliminates Advanced Human Thyroid Tumors. Clin CancerRes 2017;23(24):7569-83 doi 10.1158/1078-0432.CCR-17-2008. |
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