［摘要］ 概述大黃治療慢性腎衰竭的作用機(jī)制、含大黃中成藥治療慢性腎衰竭的臨床應(yīng)用、不同大黃炮制品治療慢性腎衰竭的臨床經(jīng)驗(yàn)、大黃不同炮制品的藥性特點(diǎn)及臨床運(yùn)用、大黃不同煎煮時(shí)間對有效成分的影響，研究大黃治療慢性腎衰竭的作用機(jī)制，為合理使用大黃提供理論依據(jù)。

慢性腎衰竭為各種慢性腎臟病持續(xù)進(jìn)展的共同結(jié)局。它是以代謝產(chǎn)物潴留，水、電解質(zhì)及酸堿代謝失衡和全身各系統(tǒng)癥狀為表現(xiàn)的一種臨床綜合征。美國國立衛(wèi)生研究院的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，慢性腎衰竭占美國患病人數(shù)的7%，卻占醫(yī)療費(fèi)用總數(shù)的24%。我國慢性腎臟病的流行病學(xué)調(diào)查顯示，北京地區(qū)慢性腎臟病患病率高達(dá)9.4%。對于怎樣防治慢性腎臟疾病，是目前研究的重要課題。中醫(yī)中藥在慢性病的防治方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢。中藥大黃及大黃制劑在治療慢性腎衰竭方面已取得較肯定的療效，成為國內(nèi)外學(xué)者研究的重點(diǎn)，各種機(jī)制的研究也取得一定的突破。本文就近年來的有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道綜述如下。

慢性腎衰竭屬于中醫(yī)水腫、癃、腎風(fēng)、關(guān)格、虛勞等范疇。主要病機(jī)特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜。臟腑陰陽氣血虛損為其根本，以脾腎虧虛最為多見；濁毒、水飲、痰濁、瘀血相間為害。虛、毒、濕、瘀相雜，脾腎衰敗，慢性腎衰竭以脾腎虧虛夾瘀濁貫穿疾病始終。通腑降濁是本病治療的關(guān)鍵大法之一，大黃是使用頻率最高的藥物。循證醫(yī)學(xué)研究表明，大黃治療慢性腎衰竭在降低血肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）、糾正貧血和營養(yǎng)不良以及減輕臨床癥狀方面有一定作用。在慢性腎衰竭各期，大黃在單方、復(fù)方、內(nèi)服、外用等方面均具有不可替代的作用。林豐夏等統(tǒng)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)，中藥通腑降濁治療慢性腎衰竭的使用頻率52.05%，其中大黃的使用頻率95.89%。

以往研究認(rèn)為大黃治療慢性腎衰竭主要是通過其瀉下作用，使尿毒癥毒素經(jīng)腸道從大便排出。大黃的主要活性成分得到有效鑒定，目前隨著藥物化學(xué)及藥理學(xué)的不斷發(fā)展，研究表明大黃可以保護(hù)腎臟功能，有除瀉下作用之外的特殊機(jī)制。蒽醌類是大黃中研究最多的活性成分，主要分為游離型與結(jié)合型。主要組成分別為大黃酸、蘆薈大黃素、土大黃素、大黃素甲醚、大黃酚以及大黃素葡萄糖苷、大黃酸葡萄糖苷、大黃酸苷等。大黃可以減少腸道攝取氨基酸，導(dǎo)致尿素減少，抑制蛋白分解，使肝臟合成尿素減少。增加大便次數(shù)，促進(jìn)肌酐、尿素從大小便排出；大黃可調(diào)節(jié)神經(jīng)體液免疫系統(tǒng)，排出體內(nèi)的毒素，減少其毒害作用；其抗氧化特性亦改善腎臟缺氧狀態(tài)。

現(xiàn)代研究顯示大黃的最主要活性成分為大黃酸、大黃素，目前為臨床研究的熱點(diǎn)。通過對梗阻性腎病模型的研究中得到證實(shí)，大黃酸可以不同程度抑制腎間質(zhì)纖維化，保護(hù)殘余腎功能，延緩腎功能進(jìn)展；同時(shí)可以下調(diào)α-SAM和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）的表達(dá)。TGF-β1是一種重要的細(xì)胞因子，它通過控制細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的合成與降解而促使腎臟的纖維化加劇。TGF-β1在腎臟炎性反應(yīng)和纖維化的過程起關(guān)鍵作用。輕度腎功能損害患者的TGF-β1水平已高于正常人群。當(dāng)前對大黃如何影響糖尿病腎病的機(jī)制研究較多，主要有幾個(gè)方面。通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，大黃可以同時(shí)抑制腎小球系膜細(xì)胞與腎小管上皮細(xì)胞的增生、肥大；大黃可以減少糖尿病大鼠腎小球ECM的產(chǎn)生。研究同時(shí)顯示抑制腎臟TGF-β1表達(dá)、減少ECM的合成而進(jìn)一步延緩腎臟纖維化是大黃治療腎臟病的細(xì)胞分子機(jī)制；大黃能減輕免疫炎癥反應(yīng)，通過降低IL-6、IL-1等細(xì)胞因子分泌和抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）腎內(nèi)合成與釋放來完成；不斷誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，減輕腎小球的高濾過狀態(tài)，從而延緩腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展過程。

目前糖尿病腎病逐漸成為我國居民罹患慢性腎衰竭的主要因素之一。大黃酸可通過改善胰島素抵抗及血脂代謝紊亂，減輕糖尿病大鼠腎臟的損傷，有效防治糖尿病腎病。大黃素能有效改善糖尿病腎病大鼠的腎功能，通過其對p38 MAPK信號(hào)通路及下調(diào)纖維連接蛋白表達(dá)活化的抑制作用，抑制腎小球的纖維化及硬化。通過調(diào)整TNF-α與IL-6的合成，大黃素能減少脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的TLR4表達(dá)，從而保護(hù)腎臟組織細(xì)胞，減少纖維化及硬化的產(chǎn)生。

當(dāng)前，含大黃藥品比較多，用于治療慢性腎衰竭的種類也不少，臨床根據(jù)組方原則與制劑種類的不同辨證施治。現(xiàn)對臨床常用藥品進(jìn)行部分總結(jié)。

腎康注射液是經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的國家二類中醫(yī)新藥，由西安嘉惠制藥有限公司開發(fā)研制，是當(dāng)期治療慢性腎衰竭的少數(shù)中藥注射劑之一。主要由大黃、黃芪、紅花、丹參等組成，具有通腑降逆、利濕泄?jié)岷突钛鏆獾墓τ?，主要用于慢性腎衰竭血瘀濕濁證的防治。通過IV期臨床研究表明，腎康注射液治療慢性腎衰竭具有良好的優(yōu)勢及遠(yuǎn)期療效，對于延緩慢性腎衰竭病程的進(jìn)程具有重要的臨床意義。此外，腎康栓與腎康注射液組成和功效相似，通過腸道給藥發(fā)揮作用，臨床觀察顯示，對慢性腎衰竭患者采用結(jié)腸透析聯(lián)合腎康栓保留灌腸進(jìn)行治療，效果良好，能降低毒素水平，提升患者生活質(zhì)量。

尿毒清顆粒針對慢性腎衰竭脾腎衰敗、濁毒壅塞的病機(jī)特點(diǎn)，將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果與傳統(tǒng)中醫(yī)的辨病與辨證相結(jié)合，是目前臨床使用比較廣泛的有效劑型。主要組成為大黃、黃芪、丹參、桑白皮、苦參等，適用于慢性腎衰竭氮質(zhì)血癥期和尿毒癥早期。功效主要為通腑降濁、活血化瘀、健脾利濕。臨床觀察顯示，給予尿毒清顆?？诜擅黠@減少尿毒癥早期癥狀和透析頻率；尿毒清腸道清洗也可以降低血中Cr值。

腎衰寧臨床上有膠囊、片劑、顆粒劑三種劑型可供使用。是治療慢性腎衰竭的常用中成藥，主要以清除毒素為主。其主要組成為大黃、丹參、太子參、黃連、牛膝、制半夏、紅花等，有通腑泄?jié)帷⒒钛铕?、健脾益氣的功效。腎衰寧通過排毒與全身調(diào)理結(jié)合，扶正祛邪，整體調(diào)節(jié)，提高機(jī)體抗病祛邪的能力，改善慢性腎衰竭患者的腎臟功能。

根據(jù)中醫(yī)血瘀理論，何立群提出治療早、中期慢性腎衰竭，即使無血瘀證的典型臨床表現(xiàn)，也可以考慮給予活血祛瘀治療。經(jīng)過多年的臨床基礎(chǔ)研究，何老師創(chuàng)立抗纖靈顆粒劑，重用大黃泄?jié)峄钛?，其余有丹參、?dāng)歸、牛膝等。何老師將抗纖靈顆粒用于慢性腎衰竭的治療，經(jīng)過大量的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，慢性腎病中血瘀證占比約為67.5%，抗纖靈顆粒劑能顯著降低慢性腎衰竭患者血Cr和BUN水平，降低蛋白尿，臨床療效確切。

大黃，古稱將軍，其性峻猛、剛直，臨床辨證為邪毒內(nèi)蘊(yùn)，正氣尚存者，方可運(yùn)用。而對于氣虛陽虛而臨床表現(xiàn)食欲差、畏寒、便溏、舌淡脈細(xì)者，應(yīng)與補(bǔ)氣助陽的藥物配伍使用或者少用和不用。名老中醫(yī)使用大黃見解不一，但都能將前人經(jīng)驗(yàn)與自身臨床實(shí)踐相結(jié)合解決臨床問題，下面列舉一二。

國醫(yī)大師張琪善用大黃通腹瀉濁、化瘀排毒。慢性腎衰竭辨證為濕濁邪毒潴留，郁久化熱，脾胃升降失司進(jìn)一步使?jié)裥岸緷釡羧站茫瑯修D(zhuǎn)不利，表現(xiàn)為心下痞、惡心嘔吐、口臭以及全身氨氣味，舌體胖大，苔白膩，脈弦滑或沉滑。張老師用大黃輔以草果仁、砂仁等芳香化濕、醒脾辟穢。大黃苦寒清瀉熱結(jié)，張老師常以大黃醋制入藥，取其活血祛瘀功效，而瀉下作用力緩。臨床以稀軟便為主，日2～3次，不可瀉下太過，張老師臨床使用醋大黃每日劑量為10～15 g。

管競環(huán)認(rèn)為慢性腎衰竭有黑、淡、虛、瘀、濁五方面的表現(xiàn)，大黃具有活血化瘀、解毒泄?jié)岬墓πВ侵委熉阅I衰竭的重要藥物。管老師臨床主張將大黃炒炭，通過納米技術(shù)，制成納米級(jí)別的大黃炭粉，與活性炭類似，可以顯著增加大黃對尿毒癥毒素的吸附面積，與此同時(shí)，大黃仍然具有清熱解毒、祛瘀瀉濁的功效。納米級(jí)大黃炭粉與藥用炭一樣也具有吸附腸道毒素作用，臨床用于對慢性腎衰竭的治療。通過對物理結(jié)構(gòu)的改變使大黃的治療作用發(fā)揮至極致，使大黃具有多重功效，使用范圍擴(kuò)大。管老師臨床認(rèn)為大黃炒炭止血可用于慢性腎臟病血尿的治療；而且大黃炭粉可用于慢性腎衰竭各個(gè)時(shí)期的治療，同樣是吸附毒素從腸道排出，微米級(jí)大黃炭粉沒有藥用炭引起的便秘不良反應(yīng)，可謂一舉兩得，相得益彰。

根據(jù)臨床文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)顯示，慢性腎衰竭的治療，大多數(shù)臨床醫(yī)家喜用制大黃，當(dāng)功效達(dá)不到或者使用劑量過大，超過30 g時(shí)，多建議使用生大黃，取其快速的瀉下作用。另外制大黃有時(shí)選擇酒制、醋制或炭類，根據(jù)病情的不同和臨床需要選擇，建議以患者大便次數(shù)每日2～3次質(zhì)軟為度。也有醫(yī)家認(rèn)為對于大黃敏感性差的患者，可能需要更大的劑量才能起作用。而從小劑量開始逐漸加量是大多學(xué)者的統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。

根據(jù)《中國藥典》，現(xiàn)有大黃的炮制品種至少有20余種。其中生大黃、熟大黃、酒大黃、大黃炭為現(xiàn)代臨床最常用大黃炮制品種。

歷代醫(yī)家十分重視對大黃的炮制研究，并注重對大黃炮制機(jī)制的探討?！秱s病論》《雷公炮炙論》均對大黃的炮制方法有不同的記載，主要有先煎、后煎、酒蒸、水蒸、煨、炒、生姜汁炙等炮制方法。元明清時(shí)期，對大黃的炮制有了進(jìn)一步發(fā)展。如元代《湯液本草》提示，對于陽明經(jīng)疾病使用大黃可以引藥入經(jīng)，這時(shí)候選用酒大黃，其他經(jīng)疾病不適用酒大黃。明代《本草蒙荃》指出，治療需要引藥上行的疾病，需用制大黃時(shí)，建議使用酒制，取酒性揮發(fā)，其性炎上。清代《本草新編》建議，大黃性烈，走而不守，需要上行發(fā)揮作用時(shí)使用酒制，需要下行治療疾病時(shí)，使用芒硝制；生用取效最快，需平穩(wěn)調(diào)理疾病時(shí)，使用熟大黃；需要緩慢瀉下時(shí)使用甘草制大黃。生大黃較為峻烈，容易損傷脾胃；熟大黃力量平和。不同炮制方法的大黃，其作用側(cè)重點(diǎn)不同：酒制大黃可以引藥上行；芒硝制大黃可以引藥下行；醋制、韭汁制大黃其活血化瘀作用明顯增強(qiáng)。

大黃炮制后，其有效成分會(huì)發(fā)生明顯的變化。因此導(dǎo)致出現(xiàn)不同的藥理作用。使用生大黃則瀉下作用強(qiáng)，使用制大黃則作用緩和。臨床應(yīng)用證實(shí)，制大黃仍有清熱解毒、活血化瘀的功效，但對胃腸道的刺激作用明顯減少；酒制大黃對于頭面部及上焦的火熱效果最佳，而大黃制炭則善于止血化瘀，生大黃在清熱解毒、瀉下瘀滯等作用方面優(yōu)于各種炮制大黃?，F(xiàn)代部分藥理研究表明，大黃的炮制品，其中主要成分蒽醌類衍生物的含量均減少約3/5，而苷類成分含量幾乎沒有變化。大黃炭中蒽醌衍生物經(jīng)炮制后減少2/3左右，番瀉苷含量幾乎檢測不出，大黃在高溫下有效成分破壞較大。醋炒、酒炒大黃制品，鞣質(zhì)含量分別減少18%、50%左右，而大黃炭減少最多，多達(dá)80%。主要活性成分大黃酸的含量，經(jīng)酒制后也明顯降低。

中藥炮制是傳統(tǒng)中醫(yī)的特色方法之一。炮制的目前在于減輕毒副作用，增加療效。而大黃功效較多，具有雙向調(diào)節(jié)作用，常用于慢性腎衰竭的治療。量大則瀉，生用則降，體實(shí)者生用宜攻；量少則斂，酒制則升，體虛者宜制用攻補(bǔ)兼施。臨床根據(jù)慢性腎衰竭患者的體質(zhì)、并發(fā)癥、不同的癥狀及證候，選用不同劑量的大黃及不同方法炮制的大黃。

因此，臨床上使用大黃不同炮制品治療慢性腎衰竭，根據(jù)癥狀及經(jīng)驗(yàn)選用，或制大黃內(nèi)服，或生大黃灌腸，均能取得較好的療效。

大黃的藥物特性表現(xiàn)為因煎煮時(shí)間的長短而產(chǎn)生不同的功效。對大黃不同煎煮方法的研究，是目前研究大黃的重點(diǎn)方向之一。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)界一般都主張后下或輕煎。研究表明，大黃中蒽醌類、鞣質(zhì)類成分含量的相對變化對大黃的止血作用有較大的影響，當(dāng)鞣質(zhì)類成分增多，蒽醌類成分減少時(shí)，止血作用增強(qiáng)，提示大黃發(fā)揮止血作用的主要化學(xué)成分是鞣質(zhì)類和蒽醌類，二者的比例與大黃的止血作用密切相關(guān)。

生大黃經(jīng)過長時(shí)間煎煮后，其中所含的蒽苷被水解成苷元，其瀉下作用明顯減弱。而且隨著煎煮時(shí)間的延長，其中鞣質(zhì)的含量就越多；相應(yīng)的瀉下的功效也就越來越弱，同時(shí)對胃腸的刺激作用就越小。因此，臨床以瀉下作用為主時(shí)采用生大黃，宜減少和除去鞣質(zhì)為佳。研究證實(shí)，在一定煎煮時(shí)間內(nèi)，生大黃五種游離蒽醌的總含量成正比上升；隨后，呈緩慢下降趨勢，煎煮時(shí)間臨界點(diǎn)為20 min。研究顯示大黃總蒽醌高峰值在煎煮30 min時(shí)，而煎煮60 min時(shí)游離蒽醌達(dá)到最大值，15～30 min結(jié)合型蒽醌達(dá)到最高。因此，在慢性腎衰竭的治療過程中，需要根據(jù)不同階段及辨證類型，選用不同功效的大黃制劑，選擇合適的煎煮時(shí)間，以發(fā)揮最好的療效。

大黃性味苦寒，易傷脾胃，大便次數(shù)增加、大便稀溏為使用大黃最常見的不良反應(yīng)，大黃的瀉下作用與其所含番瀉苷類、蒽醌類對胃腸的刺激有關(guān)；大黃同時(shí)也具有輕度收斂止瀉作用，與大黃中鞣酸等成分的含量有關(guān)。

過量長期服用大黃及大黃制劑，可以產(chǎn)生藥物依賴性便秘。其機(jī)制可能為大黃活性成分降低腸壁神經(jīng)感受細(xì)胞的應(yīng)激性，促使腸道產(chǎn)生正常蠕動(dòng)減弱，排便遲緩，導(dǎo)致頑固性便秘。

同時(shí)長期服用大黃、番瀉葉、虎杖等蒽醌類藥物，會(huì)增加蒽醌類的毒性。

少數(shù)個(gè)案報(bào)道大黃的不合理運(yùn)用可以導(dǎo)致肝腎功能的損害，研究表明，大黃的主要肝腎毒性成分為結(jié)合蒽醌中的蘆薈大黃素，經(jīng)過炮制可降低結(jié)合蒽醌的含量，減少對肝腎的毒性。由于大黃導(dǎo)致的肝腎損傷具有可逆性，臨床使用時(shí)應(yīng)高度重視，發(fā)現(xiàn)后及時(shí)停止使用，盡量減少對肝臟腎臟的毒副作用。臨床運(yùn)用大黃，依據(jù)辨證情況，適當(dāng)?shù)淖C候，選用合適劑量和不同的炮制品臨證加減，使大黃更好地發(fā)揮治療作用，避免和減少不良反應(yīng)。

綜上所述，大黃在慢性腎衰竭的治療中發(fā)揮著不可替代的作用，能有效延緩慢性腎臟病的進(jìn)展。大黃及有效成分的研究成為近來年研究的熱點(diǎn)，對慢性腎衰竭的確切療效逐步得到證實(shí)，其作用機(jī)制的探討研究也取得深入進(jìn)展，并且研發(fā)多種含大黃為主的上市新藥。名老中醫(yī)根據(jù)臨床需要選用不同的大黃制劑，取得較好臨床療效，體現(xiàn)了中醫(yī)辨證施治和辨證用藥的根本原則。但由于現(xiàn)代醫(yī)務(wù)人員的用藥習(xí)慣和臨床缺乏統(tǒng)一的量化標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致大黃相關(guān)的研究存在以下幾個(gè)問題：生大黃、熟大黃、酒大黃、大黃炭哪一種是治療慢性腎衰竭的最佳藥物；不同炮制方法和煎煮時(shí)間對大黃的有效成分有何影響；煎煮多長時(shí)間才能發(fā)揮最大療效；大黃治療慢性腎衰竭的作用機(jī)制。這些尚不明確。因此，研究探討大黃不同炮制品及不同煎煮時(shí)間對治療慢性腎衰竭的影響，仍是以后研究的重要方向。

編者按：該文刊載于《山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)》2018年第6期，完整原文見鏈接。

責(zé)任編輯：吳素芹