到目前為止，距離Blix發(fā)現(xiàn)唾液酸已經(jīng)過(guò)了80多年，距離國(guó)際范圍內(nèi)的大規(guī)模研究也過(guò)去了60多年，全世界同時(shí)有眾多團(tuán)隊(duì)都在開(kāi)展對(duì)唾液酸結(jié)構(gòu)、生物合成、分布和生物學(xué)作用的研究。1980年左右，就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過(guò)30種類(lèi)型的唾液酸，后來(lái)又增加到50多個(gè)。N-乙酰神經(jīng)氨酸是最重要也是分布最廣的唾液酸，也是正常人體所含有的唯一一類(lèi)唾液酸。

Gunnar Blix(1894-1981) in 1970

研究發(fā)現(xiàn)，唾液酸大量存在于糖蛋白和神經(jīng)節(jié)苷脂中，在細(xì)胞膜表面有大量表達(dá)，預(yù)示其對(duì)細(xì)胞生物功能具有強(qiáng)大的影響。一些功能跟它較強(qiáng)的負(fù)電荷相關(guān)，例如穩(wěn)定蛋白質(zhì)的構(gòu)象，增加粘液的黏度。另一個(gè)重要的功能是能夠掩蓋抗原位點(diǎn)、受體、以及倒數(shù)第二位的半乳糖殘基。在去唾液酸化之后，這些分子和細(xì)胞就能夠被半乳糖識(shí)別的受體諸如巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞結(jié)合，從而能夠被吞噬和降解。

利用重組技術(shù)獲得的工業(yè)化糖蛋白藥物，經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致不完全的糖基化，糖鏈變短，缺乏末端唾液酸，肝臟會(huì)快速吞噬這些分子，使其在循環(huán)中的半衰期變短。但是在被正確的唾液酸化之后，半衰期就能夠恢復(fù)。目前在工業(yè)化水平上已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)目標(biāo)物的唾液酸化。

此外，以唾液酸為凝集素受體的細(xì)菌和病毒感染，能夠被唾液酸及其衍生物抑制，唾液酸本身也可以作為不同種類(lèi)微生物和動(dòng)物的外源凝集素受體。

這個(gè)功能首先在體外實(shí)驗(yàn)（病毒導(dǎo)致的紅細(xì)胞凝集反應(yīng)）中被發(fā)現(xiàn)，用唾液酸酶處理后，由病毒導(dǎo)致的凝集功能會(huì)消失。大多數(shù)唾液酸結(jié)合型的病毒受體末端唾液酸與受體糖鏈倒數(shù)第二位的半乳糖以α(2-6)或α(2-3)鍵鏈接，不同組織中的結(jié)合方式有差異，因此對(duì)病毒的組織趨向性也有影響。例如，細(xì)菌毒素如霍亂、破傷風(fēng)和白喉病毒，能夠緊密結(jié)合在含唾液酸的受體上，且大多數(shù)定位于神經(jīng)節(jié)苷脂。而這些受體和配體之間的相互作用，可以被含有唾液酸基團(tuán)的寡糖和糖蛋白等可溶性配基所抑制。這些糖類(lèi)被認(rèn)為能夠調(diào)節(jié)種屬特異性腸道微生物定植，阻止病原細(xì)菌或病原病毒的附著，例如大腸桿菌、螺桿菌，輪狀病毒。病毒對(duì)唾液酸的趨向性和結(jié)合作用，為抗病毒藥物的設(shè)計(jì)提供了思路，體內(nèi)游離唾液酸或其類(lèi)似物，可以提前將病毒結(jié)合，并可由巨噬細(xì)胞吞噬，使其無(wú)法再與細(xì)胞上的受體結(jié)合。從而起到保護(hù)人體細(xì)胞不受病毒浸染的效果?？共《舅幵醉f和拉尼那米韋就是基于這種設(shè)計(jì)。

選擇素是唾液酸結(jié)合型分子的一種形式，隸屬于內(nèi)源性凝集素的大類(lèi)。他們定位于內(nèi)皮細(xì)胞，參與白細(xì)胞粘附于內(nèi)皮的起始階段。在這個(gè)過(guò)程中，白細(xì)胞沿血管壁滾動(dòng)，有些組織因?yàn)槿毖酰ㄈ缫浦不蚬Ｋ溃┗蜓装Y而受損，白細(xì)胞在細(xì)胞因子作用下就會(huì)穿透進(jìn)入組織。選擇素特異性識(shí)別結(jié)合在糖蛋白或糖脂上唾液酸化的路易斯結(jié)構(gòu)（Lewis structures）如sialyl-Lex。由于路易斯結(jié)構(gòu)也會(huì)出現(xiàn)在一些腫瘤細(xì)胞的表面，選擇素能夠作用于腫瘤轉(zhuǎn)移的形成。為了阻止這些過(guò)程的發(fā)生，在選擇素抗體和sialyl-Lex類(lèi)似物的研究中進(jìn)行了大量的努力。

路易斯結(jié)構(gòu)

另一種類(lèi)別的哺乳動(dòng)物內(nèi)部凝集素是Siglecs（唾液酸結(jié)合的免疫球蛋白樣凝集素）。這些凝集素能夠識(shí)別不同的唾液酸，也能分辨不同的糖苷鍵。因?yàn)樾蛄袠?biāo)簽表達(dá)技術(shù)和基因組DNA測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用，該家族的很多成員在近期內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。巨噬細(xì)胞唾液酸黏附素與成熟血細(xì)胞的結(jié)合和護(hù)理有關(guān)，這個(gè)功能是第一個(gè)被清楚的發(fā)現(xiàn)的。其他大多數(shù)已發(fā)現(xiàn)的Siglecs都參與B-或T-淋巴細(xì)胞的相互作用，是免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)因子。

我們有理由相信，未來(lái)唾液酸將在保健食品、化妝品、醫(yī)療等方面大放異彩。

《Gunnar Blix與唾液酸的發(fā)現(xiàn)》系列二

摘自文獻(xiàn)：Lundblad, A., Gunnar Blix and his discovery of sialic acids. Fascinating molecules in glycobiology. Ups J Med Sci, 2015. 120(2): p. 104-12.

該文獻(xiàn)的作者是Uppsala大學(xué)的學(xué)者，Uppsala大學(xué)也是Gunnar Blix發(fā)現(xiàn)唾液酸和一直做研究的地方。