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黏附在肝臟微血管內(nèi)皮的巨噬細胞（圖源：cell.com） 撰文 | 計永勝 責(zé)編 | 陳曉雪 ● ● ● 眾所周知，白細胞（包括粒細胞、單核細胞和淋巴細胞）是人體中一群肩負特殊使命的免疫細胞，它們就像“國防軍”一樣盡職盡責(zé)地清除入侵人體的病原，保障我們的身體健康。 2018年12月，瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)病理學(xué)和免疫學(xué)系教授克里斯托弗·舍爾曼（Christoph Scheiermann）團隊在《免疫》雜志撰文系統(tǒng)分析了白細胞遷移的晝夜節(jié)律性，并初步闡明了其中的分子機制 [1]。 簡單講，白細胞就像在血管這條 “高速公路”上飛奔的 “汽車”，而血管內(nèi)皮上的黏附因子（ICAM-1和VCAM-1等）就類似“減速帶”或者“路障”。白天時，血管內(nèi)皮的黏附因子少，白細胞跑得快，數(shù)量多；而在晚上，血管內(nèi)皮黏附因子多，白細胞跑得慢，甚至停止，穿過內(nèi)皮細胞間隙，遷徙到各個組織器官（肝臟、脾臟、肺和骨髓等），血液中的白細胞數(shù)目就少（圖1）。 既然負責(zé)保衛(wèi)工作的白細胞也有休息的時候，那么病原會不會趁虛而入，進而影響到疾病的發(fā)展？ 圖1. 白細胞及血管內(nèi)皮微環(huán)境黏附因子的周期性表達。（圖源：參考文獻1） 5月17日，《免疫學(xué)趨勢》（Trends in Immunology）雜志的一篇綜述總結(jié)了白細胞周期性運動的分子機理與疾病的關(guān)系 [2]。該綜述由舍爾曼和同事完成。 他們發(fā)現(xiàn)： ◇ 心梗常發(fā)生在清晨，并且病情更加嚴重。動物實驗顯示，在夜間中性粒細胞和單核細胞會在心梗部位聚集，降低機體對心臟損傷部位的保護作用。 ◇ 動脈粥樣硬化也有相似的規(guī)律，中性粒細胞和單核細胞在夜間沉積在硬化斑塊上，發(fā)病時間多在早上（圖2）。 圖2. 白細胞在動脈硬化斑塊沉積的晝夜規(guī)律。（圖源：參考文獻3） ◇ 病原感染引起的免疫反應(yīng)同樣具有晝夜節(jié)律，并影響感染結(jié)局。相比于夜間感染，如果小鼠早上感染利士曼原蟲或鞭蟲的話就能更好的清除蟲體。而在李斯特桿菌引發(fā)的小鼠腹膜炎模型中，單核細胞向腹腔、脾臟和肝臟的遷移則主要發(fā)生在下午。 ◇ 一些過敏性癥狀在午夜至清晨這段時間會加重，比如過敏性鼻炎和支氣管哮喘等（圖3），這主要歸結(jié)于免疫細胞（主要是嗜酸性粒細胞）在夜間向呼吸系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。 圖3. 過敏性鼻炎癥狀的晝夜節(jié)律。（圖源：參考文獻4） 除白細胞的遷徙行為外，該綜述還討論了白細胞功能的晝夜節(jié)律現(xiàn)象。 例如，體外研究表明人外周血CD4 T細胞產(chǎn)生伽馬干擾素（IFN-g）的峰值出現(xiàn)在上午，小鼠T細胞的增殖高峰出現(xiàn)在晚上；從免疫時間點的選擇上講，小鼠晚上接種雞硝基苯丙種球蛋白（nitrophenyl-gamma globulin）產(chǎn)生的特異性抗體的量要高于其他接種時間點（圖4），而一項人群流感疫苗接種試驗表明，上午接種疫苗產(chǎn)生的抗體滴度要高于下午接種。 圖4. 小鼠晚上（ZT17）接種雞硝基苯丙種球蛋白產(chǎn)生的抗體量要高于白天（ZT5）接種。（圖源：參考文獻5） 總的來說，該綜述從白細胞和組織特異性分子角度對白細胞運動和功能晝夜調(diào)控規(guī)律進行了總結(jié)歸納，提示在進行疾病治療時要更加精確的考慮時間因素。 文章通訊作者克里斯托弗·舍爾曼表示，研究免疫的晝夜節(jié)律可以幫助我們更好地理解人體的生理互作和免疫反應(yīng)產(chǎn)生的過程?！?現(xiàn)在最大的挑戰(zhàn)是如何將我們掌握的越來越多的免疫晝夜規(guī)律應(yīng)用到臨床病人的治療中?！?舍爾曼說。 主要參考文獻： [1] Wenyan He, Stephan Holtkamp, Sophia M Hergenhan.et al. Circadian Expression of Migratory Factors EstablishesLineage-Specific Signatures that Guide the Homing of Leukocyte Subsets to Tissues. Immunity (2018) 49, 1175–1190 [2] Robert Pick, Wenyan He, Chien-Sin Chen. et al. Time-of-Day-Dependent Trafficking and Function of Leukocyte Subsets. Trends in Immunology. (2019) https:///10.1016/j.it.2019.03.010 [3] Carla Winter, Carlos Silvestre-Roig, Almudena Ortega-Gomez. et al., Chrono-pharmacological Targeting of the CCL2-CCR2 Axis Ameliorates Atherosclerosis, Cell Metabolism (2018)28, 1–28. https:///10.1016/j.cmet.2018.05.002 [4] Michael H. Smolensky, Bjoern Lemmer, Alain E.Reinberg. Chronobiology and chronotherapy of allergic rhinitis and bronchial asthma. Advanced Drug Delivery Reviews (2007) 59, 852–882 [5] Kazuhiro Suzuki, Yuki Hayano, Akiko Nakai, et al., Adrenergic control of the adaptive immune response by diurnal lymphocyte recirculation through lymph nodes. J. Exp. Med. 2016 Vol. 213 No. 12 2567–2574 http:///10.1084/jem.20160723 制版編輯 | 皮皮魚 |
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