問題1：以治愈為目的的乙肝新藥距離臨床應(yīng)用為時尚早，在此之前，臨床醫(yī)生的任務(wù)還是應(yīng)該充分利用現(xiàn)有的治療手段。對于當(dāng)前可用的三種一線核苷（酸）類似物（NA），還有什么地方可以改善？

潘教授：現(xiàn)在臨床醫(yī)生有了更多的選擇，我們怎么更好地優(yōu)化這些療法，然后為患者帶來更好的收益？

第一，在有很多選擇的情況下，最重要的我個人覺得應(yīng)該是治療個體化，也就是說選擇在長期治療中能夠更好地達(dá)到我們治療目標(biāo)的藥物。首先來講治療目標(biāo)，我們都希望患者能夠達(dá)到臨床治愈，這是第一步。第二步，最好以后能夠有更好的藥物，以達(dá)到永久治愈。

從臨床治愈角度上說，大多數(shù)患者都需要長期應(yīng)用這些一線藥物。所以如何個體化選擇呢？

①要考慮患者以往的用藥史，這樣可以避免在一線藥物選擇不當(dāng)?shù)那闆r下引起繼發(fā)耐藥。

②考慮長期用藥給患者帶來的副作用，就是安全性。例如新上市應(yīng)用的TAF，研究證明其腎臟和骨骼安全實驗室參數(shù)相較替諾福韋二吡呋酯（TDF）有所提高。

③評估病人疾病進(jìn)展的風(fēng)險，包括腫瘤發(fā)生率，例如肝硬化患者或有肝癌家族史的高風(fēng)險患者。

第二，對于目前的一線藥物治療，比較大的一個挑戰(zhàn)是停藥問題。停藥后能否迅速達(dá)到病毒抑制、血清學(xué)轉(zhuǎn)換和轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到正常值以下有關(guān)。越想早些完美取得臨床的一般終點，越是要考慮藥物的選擇，而且有些患者還要及時調(diào)整藥物。

例如有些患者的依從性不好，對進(jìn)食同時服藥的要求較高，那么就需要選擇可以不與食物同服的一線藥物。所以我覺得長期用藥，第一要考慮給患者帶來的不便，還要考慮副作用的問題，包括骨質(zhì)疏松的風(fēng)險和對腎臟的影響。 

第三，或許可以嘗試通過聯(lián)合療法來優(yōu)化治療，使患者及早取得臨床終點。

問題2：TAF對比TDF III期試驗144周的療效、安全性和耐藥數(shù)據(jù)在AASLD2018上公布，結(jié)合之前48周和96周的結(jié)果，我們可以得出什么樣的結(jié)論？

潘教授：我也是TAF III期臨床試驗的研究者之一，該研究現(xiàn)在有了144周的結(jié)果。療效方面，首先兩個藥對HBV DNA的抑制水平差不多，無論是48周，96周，還是到了144周，趨勢都是一樣的。

但在谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復(fù)常方面，TAF優(yōu)于TDF。在48周時，按照AASLD的標(biāo)準(zhǔn)，二者就有區(qū)別，而144周的結(jié)果做出了進(jìn)一步的印證。這主要體現(xiàn)在HBeAg陽性的人群，ALT復(fù)常率提高了約10%。在HBeAg陰性人群的差異雖然沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)要求——因為病例數(shù)相對較少的緣故，但也看到TAF治療組的ALT復(fù)常率優(yōu)于TDF，數(shù)值相差12%。

最重要的還是在安全性方面，體現(xiàn)在骨質(zhì)疏松和腎功能進(jìn)一步惡化的減少。這就給我們一個很明顯的信號，我們應(yīng)該及早地去考慮改換藥物。另外一個觀察的重要指標(biāo)是腎功能。eGFR在48周到144周，還是持續(xù)地走低，這也提示我們要盡早把TDF改成TAF。

香港司徒教授匯報了以前用TDF治療的患者在96周時轉(zhuǎn)換成TAF治療1年，即144周的結(jié)果。結(jié)果顯示在換藥以后，原來已經(jīng)出現(xiàn)的腎功能損傷或骨密度降低得到了有效改善。

這個研究的人群是一般的乙肝人群，既往沒有接受過其他有腎損傷的藥物治療（雖然也許接觸過抗病毒藥物治療），同時這些患者也沒有嚴(yán)重的腎臟疾病。

新西蘭Edward Gane教授報道了肝移植術(shù)后腎功能不全的患者換用TAF的結(jié)果，這個資料中的研究人群不同于前述研究，是肝移植術(shù)后的患者，而我們都知道肝移植術(shù)后的大部分患者都要使用免疫抑制劑治療，免疫抑制劑可以引起腎損傷，另外多數(shù)還會應(yīng)用激素，而激素對骨密度有影響。所以這兩個研究最大的區(qū)別就是研究的人群不同，一個人群原先腎功能很好，沒有骨質(zhì)疏松的高風(fēng)險因素，而另外一個人群有風(fēng)險因素，而且已經(jīng)存在一定的腎損害。

Gane教授研究中的患者主要都有2度以上腎損傷，隨機分配到用TAF或TDF治療。這兩個資料從不同的角度和不同的人群，同時證明了一個事實，即TAF對腎和骨骼的保護(hù)作用優(yōu)于TDF，也進(jìn)一步印證了不同人群也可以同樣受益。 

抗病毒治療的時候有病毒反彈，或者是仍然有病毒血癥，這些患者到底有沒有產(chǎn)生耐藥？要回答這個問題，我們先一起回顧一下耐藥的幾個概念。

一般來說發(fā)生耐藥時，首先是能夠測到病毒，而且還有耐藥位點的出現(xiàn)，再有就是藥物敏感性下降。結(jié)合這三個概念來看，144周時TAF和TDF治療的兩組患者總共有46個患者可以測到變異位點，其中31個是多態(tài)性位點。

多態(tài)性變異位點并不能說明什么問題，也許只是病毒的一種多態(tài)樣的變異。重要的是要找出關(guān)鍵的變異位點，除這31個病人外，其他病人雖然有關(guān)鍵性的變異，但這些變異都不是在同一個位點，只有兩個患者是181的變異位點。

出現(xiàn)了關(guān)鍵的變異位點只能說明病毒在嘗試改變自身的結(jié)構(gòu)，然后再繁殖。是否耐藥的最后一關(guān)是藥物的敏感性。這些患者對藥物的敏感度還是非常高的，從整個資料來看，臨床表型實驗中，沒有任何一個患者的分離株的藥物敏感度降低，敏感度平均都是在一倍以下。

因此總的資料證明TAF或TDF治療144周沒有檢測到耐藥。雖然有患者出現(xiàn)了病毒反彈，不過可以看到40%都是因為依從性不佳，依從性好的那部分患者病毒反彈以后的病毒仍然對這兩個藥都敏感，所以總的來說是沒有耐藥。