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回望2018，多項(xiàng)重磅研究的發(fā)布及指南的更新，為晚期NSCLC一線治療模式帶來了重大變革，這些重大變革將如何影響中國的臨床實(shí)踐呢？ 新年到來之際，【腫瘤資訊】特別邀請武漢同濟(jì)醫(yī)院腫瘤科褚倩教授、上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜教授和艾星浩教授，以及日本愛知癌癥中心的Tetsuya Mitsudomi教授，共譜一篇“樂章”，詳解NSCLC一線治療指南的更新和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以及專家們對于指南更新相關(guān)問題的觀點(diǎn)。 “2019新年交響樂之非小細(xì)胞肺癌”第一樂章：NSCLC一線治療指南更新 視聽盛宴 指南更新要點(diǎn)回顧
指南更新相關(guān)問題探討 今天非常高興邀請到來自上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院的陸舜教授和來自日本的Tetsuya Mitsudomi一起參與本次圓桌討論會。今天我們討論的主題是晚期NSCLC一線治療進(jìn)展。首先請陸舜教授介紹一下NCCN指南更新的意義、對臨床決策的影響？ 陸舜教授：NCCN指南的更新非?？欤貏e是關(guān)于晚期NSCLC的一線治療。2018年報(bào)道了幾項(xiàng)關(guān)于免疫治療的重要進(jìn)展，免疫聯(lián)合化療獲批用于驅(qū)動基因陰性的鱗癌、腺癌，且在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域也有了新的研究進(jìn)展。 對于驅(qū)動基因陽性患者，三代EGFR TKI奧希替尼被批準(zhǔn)用于EGFR 一線治療；對于ALK融合的NSCLC，也有了更多選擇，除克唑替尼以外，也報(bào)道了阿來替尼和Brigatinib的最新數(shù)據(jù)。Masodumini教授在演講中也提到了Brigatinib的臨床研究?；谏鲜霰姸嗟倪M(jìn)展，使得臨床實(shí)踐指南得到修訂。 Tetsuya Mitsudomi教授：日本當(dāng)前已經(jīng)批準(zhǔn)奧希替尼用于EGFR突變患者的一線治療，并被日本指南作為1級推薦優(yōu)先使用。此外，達(dá)克替尼、吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼也推薦用于EGFR突變患者一線治療，但推薦強(qiáng)度都是2級。這是基于FLARUA研究中，奧希替尼顯著的PFS數(shù)據(jù)優(yōu)勢，以及觀察到OS更優(yōu)的趨勢（雖然目前OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，OS的結(jié)果非常樂觀）。此外，在腦轉(zhuǎn)移病灶的控制以及不良事件發(fā)生率上，奧希替尼組顯著更優(yōu)。因此，大多數(shù)日本的EGFR突變患者更傾向于一線選擇奧希替尼治療。 艾星浩教授：我個(gè)人認(rèn)為，2019年如果奧希替尼在中國能夠獲批一線適應(yīng)癥，將會有非常多的醫(yī)生推薦EGFR敏感突變的患者一線選擇奧希替尼治療。如Tetsuya Mitsudomi教授所言，雖然目前仍然缺乏奧希替尼一線治療FLAURA臨床研究的OS數(shù)據(jù)，但從目前的OS數(shù)據(jù)來看，奧希替尼有非常好的延長整體OS的趨勢。因此，如果2019年奧希替尼在中國獲批，將會對中國醫(yī)生的一線治療決策產(chǎn)生非常大的影響。 目前對于EGFR突變的病人，一線治療有很多的選擇，除了EGFR TKI單藥之外，還有聯(lián)合化療或聯(lián)合抗血管生成的治療策略。但在臨床上到底是應(yīng)該選擇單藥還是聯(lián)合治療，我們還需要進(jìn)行更多的研究，進(jìn)一步細(xì)分EGFR敏感突變?nèi)巳骸?/p> Tetsuya Mitsudomi教授：關(guān)于EGFR突變的晚期NSCLC，我們首先需要明確患者的突變類型，最常見的突變包括EGFR exon19del和L858R突變；此外還包括T790M突變，EGFR exon20ins突變，這兩類突變對一代EGFR TKI耐藥；當(dāng)然，還包括一些對一代EGFR TKI中等敏感的突變類型。 目前我們已經(jīng)有了三代的EGFR TKI藥物：一代的吉非替尼、厄洛替尼，在中國還有埃克替尼；二代的阿法替尼和達(dá)克替尼；以及目前三代的奧希替尼。因此，對于EGFR突變的晚期NSCLC一線治療選擇，我們需要綜合考慮EGFR突變類型以及選用何種EGFR TKI。總體而言，奧希替尼對于EGFR常見突變以及T790M突變的患者而言，療效最佳；同時(shí)，我們也需要評估藥物的毒副作用，二代EGFR TKI的毒副作用是最明顯的，包括腹瀉和皮膚毒性等，而奧希替尼的腹瀉和皮膚毒性發(fā)生率會低很多。更重要的，接受奧希替尼治療的患者，相比于一代EGFR TKI，間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率會低一些。 在腦轉(zhuǎn)移灶的控制上，一代EGFR TKI治療后相當(dāng)一部分患者可能會出現(xiàn)腦進(jìn)展，奧希替尼可以有效穿透血腦屏障，因此對腦轉(zhuǎn)移病灶有很好的療效。此外，目前對于EGFR突變的患者，也開展了一些聯(lián)合治療的研究，如EGFR TKI聯(lián)合化療或抗血管生成治療。因此，對于EGFR突變晚期NSCLC一線治療，很難確定哪種治療選擇是最佳的。奧希替尼的FLAURA研究取得了最佳的HR數(shù)據(jù)，基于患者的系統(tǒng)療效、安全性和腦轉(zhuǎn)移療效考量，我會推薦EGFR突變的晚期NSCLC一線選擇奧希替尼治療。 陸舜教授：選擇合適的治療手段，大概需要從以下幾方面進(jìn)行考量：第一，藥物療效；第二，毒副反應(yīng)；第三，經(jīng)濟(jì)因素或藥物可及性。從療效來講，盡管FLAURA研究的OS數(shù)據(jù)目前尚未成熟，還需要隨訪，但已經(jīng)看到OS獲益的趨勢，奧希替尼是目前EGFR TKI單藥中，治療效果最好的藥物。第二，從毒性來講，盡管二代TKI的總生存和一代相比，有明顯的提升，但如剛才Mitsudomi教授而言，二代藥物的毒性相對更大。奧希替尼是一個(gè)高度選擇的EGFR TKI，它的毒性相對較輕。第三，我們要考慮藥物可及性，如報(bào)銷以及基本藥物目錄。我們都知道，吉非替尼已經(jīng)進(jìn)入了中國的基本藥物目錄，這意味著幾乎所有的中國患者都可以負(fù)擔(dān)。因此，在中國大陸，我會綜合考量這些因素；當(dāng)然，單純從療效或者循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而言，毫無疑問，奧希替尼單藥是最好的選擇。 此外，我們也看到一些聯(lián)合治療的研究，如NEJ009和日本的抗血管生成聯(lián)合TKI的研究。但就我個(gè)人而言，我更傾向于單藥治療，因?yàn)閱嗡幮Ч_定，且毒性較低；如果選擇TKI聯(lián)合化療，病人需要持續(xù)接受化療，從病人的接受程度和耐受性而言，還是存在一些問題。我比較敬佩日本研究者進(jìn)行了NEJ009研究，入組病人的順應(yīng)性非常好，能夠長時(shí)間的接受化療。綜上，我同意Mitsudomi教授的意見，從單藥效果來講，如果奧希替尼明年獲批一線適應(yīng)癥，將會為患者提供更好的治療選擇。 Tetsuya Mitsudomi教授：中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）是EGFR突變NSCLC患者接受EGFR TKI治療的常見進(jìn)展部位，腦實(shí)質(zhì)的轉(zhuǎn)移可以通過放療或手術(shù)進(jìn)行局部治療，但腦膜轉(zhuǎn)移非常難治療，且患者通常伴有嚴(yán)重的癥狀。因此，我們需要避免這一情況發(fā)生。臨床前的動物研究中觀察到奧希替尼可以非常好的穿透血腦屏障，相比于吉非替尼和厄洛替尼，顯示出顯著更高的血腦屏障穿透能力。FLAURA研究中，奧希替尼顯示出非常好的顱內(nèi)無進(jìn)展生存期。因此，從這一角度而言，奧希替尼是合并腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變陽性晚期NSCLC患者一線優(yōu)選方案。在達(dá)克替尼對比吉非替尼的ARCHER 1050研究中，沒有入組CNS轉(zhuǎn)移的患者，因此，我們并不明確達(dá)克替尼治療CNS患者的療效。 艾星浩教授：對于一線合并腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC治療，目前而言，治療選擇是非常明確的。大家都知道，三代EGFR TKI的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透性在所有的TKI當(dāng)中是最好的，且FLARUA腦轉(zhuǎn)移的數(shù)據(jù)也證實(shí)了這一點(diǎn)。所以，對于這個(gè)問題，我和Mitsudomi教授的意見是一致的，在腦轉(zhuǎn)移的人群中，我們應(yīng)該優(yōu)先考慮一線使用奧希替尼。腦膜轉(zhuǎn)移是非常具有挑戰(zhàn)性的一類人群，目前來自BLOOM研究的證據(jù)顯示，治療這部分患者，奧希替尼的劑量需要達(dá)到160毫克每天。我個(gè)人認(rèn)為，2019年，奧希替尼在中國上市后，我們可以總結(jié)腦膜轉(zhuǎn)移病人的相關(guān)數(shù)據(jù)，給中國醫(yī)生提供一些臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。 對于EGFR/ALK野生型，PD-L1>=50%的患者，免疫單藥或聯(lián)合治療如何選擇？ Tetsuya Mitsudomi教授：2年前公布的KEYNOTE-024研究結(jié)果顯示，在PD-L1>=50%的EGFR/ALK野生型患者中，帕博利珠單抗對比含鉑雙藥化療，療效顯著更優(yōu)。今年公布的KEYNOTE-189研究顯示，在未經(jīng)PD-L1選擇的患者中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比單純含鉑雙藥化療，療效更佳。IMpower132研究也觀察到相似的結(jié)果，在未經(jīng)PD-L1選擇的患者中，Atezolizumab聯(lián)合化療對比單純化療，療效更優(yōu)。由此可知，在PD-L1>=50%的EGFR/ALK野生型患者中，帕博利珠單抗單藥以及帕博利珠單抗聯(lián)合化療均優(yōu)于含鉑雙藥化療，因此，對于這類患者，該如何選擇？從KEYNOTE-189研究亞組分析的結(jié)果來看，PD-L1>=50%的患者，接受帕博利珠單抗單藥聯(lián)合化療的獲益更顯著，雖然單純從mPFS數(shù)字來看，沒有太顯著的差異，但是兩組對比的HR值在PD-L1>=50%的患者中顯著更低。此外，安全性分析也顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組不良事件的發(fā)生率也較低。我個(gè)人認(rèn)為，如果患者的耐受性尚可，能夠耐受免疫治療聯(lián)合化療，我會推薦這類患者接受免疫聯(lián)合治療。 陸舜教授：這個(gè)問題很有挑戰(zhàn)性。剛才Mitsudomi教授已經(jīng)講到，對這部分病人我們具有兩個(gè)重要研究：一是KEYNOTE-024研究，一是KEYNOTE-189的研究，除了KEYNOTE-189以外，剛才Mitsudomi教授還提到Impower132研究，從這些研究結(jié)果來看，似乎免疫聯(lián)合治療和免疫單藥治療這部分病人都可以。那么對于這部分病人，到底應(yīng)該選擇免疫聯(lián)合治療還是選擇單藥治療？Mitsudomi教授講到，從HR值來講，聯(lián)合可能會更好一些，但是意大利學(xué)者最近做過一個(gè)分析，匯總分析這些研究，免疫聯(lián)合治療能夠提高ORR，延長PFS，且都觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但在OS對比上，并沒有看到聯(lián)合治療一定比單藥好。當(dāng)然這不是頭對頭的比較，只是匯總分析?；诖?，在臨床實(shí)踐當(dāng)中，如果病人一般情況很好，瘤體比較大，需要迅速控制癥狀和瘤體，會考慮選擇免疫聯(lián)合治療。如果病人一般情況相對較差，對化療的耐受差，我們也可以考慮免疫單藥治療，特別是對一些高齡、并發(fā)癥較多的患者。因此，到現(xiàn)在為止，免疫聯(lián)合和免疫單藥這兩種選擇都可以。需要強(qiáng)調(diào)的是，我們還是要做檢測，盡管KEYNOTE-189研究結(jié)果顯示所有病人都會獲益，但是在高度選擇的患者中，獲益更好。此外，這些藥物在中國尚未進(jìn)入醫(yī)保，所以，從中國醫(yī)生的角度而言，我們?nèi)匀煌扑]進(jìn)行PD-L1檢測，以選擇更好的獲益人群。 艾星浩教授：陸教授總結(jié)出了我的心聲。對于PD-L1高表達(dá)的病人，基于目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，IO聯(lián)合化療比IO單藥的HR值更低，患者的生存獲益會更大，但我們在臨床實(shí)踐中，需要考慮毒性管理。IO聯(lián)合化療，除了需要管理化療的毒性，臨床醫(yī)生也會面臨IO的毒性管理。雖然從臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來看，IO的毒性相對較輕，臨床上易于管理，但在我們中心參加IO的臨床試驗(yàn)中，也碰到了一些非常難管理、非常棘手的IO相關(guān)毒性。因此，我個(gè)人認(rèn)為，在臨床實(shí)踐中，需要根據(jù)病人的身體狀況，包括PD-L1的表達(dá)情況，選擇不同的策略。這一問題目前沒有非常統(tǒng)一的答案，不同的醫(yī)生可能會有不同的想法。 報(bào)道及解讀專家 報(bào)道專家 
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院胸部腫瘤科副主任 討論專家
上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科（上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心）主任，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師
日本名古屋愛知癌癥中心醫(yī)院胸外科
上海市胸科醫(yī)院肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心副主任醫(yī)師 |
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