引用本文：馮浩珅, 尹燕, 康健. 慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）, 2019, 11(1): 25-29.

作者單位：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院　呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，沈陽(yáng)　110001

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃-重大慢性非傳染性疾病防控研究（2016YFC1304500，2016YFC1304700）；國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（8170010773）

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慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是常見的慢性氣道阻塞性疾病，位列全球疾病死因第四位[1]。目前我國(guó)慢阻肺形勢(shì)嚴(yán)峻，患者人數(shù)約為1億，20歲及以上成年人的慢阻肺發(fā)病率為8.6%[2]，已為我國(guó)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和健康負(fù)擔(dān)。慢阻肺在疾病的發(fā)展過(guò)程中可罹患多種并發(fā)癥或合并癥，顯著影響其預(yù)后，亦為疾病的治療增加了難度，其中肺栓塞的發(fā)生發(fā)展與慢阻肺急性加重密切相關(guān)。研究表明慢阻肺患者肺栓塞的發(fā)病率約為無(wú)氣流受限者的4倍[3]。但目前因循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不充分等原因，相關(guān)指南對(duì)慢阻肺合并肺血栓栓塞癥的診治缺乏建議或建議不足，因此，慢阻肺合并肺栓塞的發(fā)病情況值得我們深入探討。

1　流行病學(xué)

目前，對(duì)于慢阻肺合并肺栓塞的發(fā)病率尚未明確，國(guó)內(nèi)外缺乏多中心、大樣本、橫斷面研究及隊(duì)列研究數(shù)據(jù)的支撐，少數(shù)幾篇包含尸檢結(jié)果的研究顯示肺栓塞具有較高的發(fā)病率，因呼吸衰竭死亡的患者中肺栓塞的發(fā)病率為27%[4]，合并肺源性心臟病的患者原位小血栓的發(fā)生率高達(dá)89.8%[5]。各項(xiàng)研究中慢阻肺合并肺栓塞的發(fā)病率存在較大差異。一項(xiàng)來(lái)自土耳其的研究顯示入院的慢阻肺患者肺栓塞發(fā)病率高達(dá)29.1%[6]，而一項(xiàng)瑞士研究顯示來(lái)自急診的慢阻肺患者肺栓塞的發(fā)病率僅為3.3%[7]。2017年Chest發(fā)表的薈萃分析納入了7項(xiàng)研究880例慢阻肺患者，結(jié)果顯示：不明原因的慢阻肺急性加重患者合并肺栓塞的發(fā)生率為16.1%[8]。各研究間慢阻肺合并肺栓塞發(fā)病率波動(dòng)于3.3% ～ 29.1%，可能與樣本量偏小、種族及各研究方案的差異有關(guān)，例如：與亞洲人相比，非裔美國(guó)人與白種人更易發(fā)血栓栓塞事件；慢阻肺患者行通氣灌注掃描會(huì)造成肺栓塞假陽(yáng)性結(jié)果[9]。此外，是否納入了因呼吸道感染而導(dǎo)致的慢阻肺急性加重患者對(duì)發(fā)病率也具有影響，50% ～ 70%的慢阻肺急性加重是由感染所致，約有30%的慢阻肺急性加重原因不明[10]，如果研究中納入了因感染導(dǎo)致的慢阻肺急性加重患者則其肺栓塞發(fā)病率較低，除外了具有感染因素的患者后，肺栓塞的發(fā)生率增高很多。例如韓國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，全部慢阻肺急性加重患者中肺栓塞的發(fā)生率為5%，在除外了感染因素后其發(fā)生率為26%[11]。肺栓塞的發(fā)病率隨著慢阻肺嚴(yán)重程度的增加而逐漸升高。我國(guó)一項(xiàng)納入了419例慢阻肺急性加重患者的研究顯示，輕、中、重度慢阻肺患者肺栓塞的發(fā)病率分別為3.5%、13.6%、33.8%[12]。在正常人群中，下肢深靜脈血栓的發(fā)病率約為肺栓塞的2倍[13]，肺血栓栓塞通常被認(rèn)為主要來(lái)源于深靜脈血栓，但是在慢阻肺患者中肺栓塞的發(fā)生率明顯高于深靜脈血栓栓塞[14,15]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，在550例慢阻肺患者中肺栓塞的發(fā)病率為19.9%，而下肢深靜脈血栓發(fā)病率僅為12.4%[16]，這可能由于部分肺栓塞是由肺小動(dòng)脈的原位血栓形成所致，與研究報(bào)道的活檢中肺小動(dòng)脈原位血栓增多結(jié)果相符[5]。

2　慢阻肺患者易發(fā)肺栓塞的潛在機(jī)制

慢阻肺患者易合并肺栓塞是多因素共同作用的結(jié)果。高凝狀態(tài)、內(nèi)皮損傷及血液淤滯是血栓栓塞形成的三個(gè)重要因素，這些因素在慢阻肺病程中都是持續(xù)存在的。研究顯示，慢阻肺患者存在繼發(fā)性紅細(xì)胞和纖維蛋白原增多，血液中組織因子促凝活性、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物以及活化的Ⅶ因子增多，導(dǎo)致循環(huán)內(nèi)凝血酶生成增加，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[17]。慢阻肺患者血液中內(nèi)皮微粒以及內(nèi)皮微粒與祖細(xì)胞的比例升高，提示慢阻肺患者存在血管內(nèi)皮損傷[18] ；由于慢阻肺患者體力活動(dòng)受限導(dǎo)致其存在血液淤滯的風(fēng)險(xiǎn)。慢阻肺患者全身性的慢性炎癥狀態(tài)也增加其合并血栓的風(fēng)險(xiǎn)，循環(huán)中表達(dá)增多的C反應(yīng)蛋白可通過(guò)增強(qiáng)Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制物活性[19]，減少內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素的釋放，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)[20]。在慢阻肺急性加重期，呼吸衰竭、充血性心力衰竭的惡化以及糖皮質(zhì)激素[21]、利尿劑等藥物的應(yīng)用誘導(dǎo)炎性因子釋放增多，進(jìn)一步增加肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，在電鏡下，慢阻肺患者血栓的結(jié)構(gòu)較正常人更加致密，栓子通透性低，纖溶時(shí)間長(zhǎng)，這導(dǎo)致其凝血-纖溶失衡，易發(fā)血栓栓塞[22]。對(duì)于年齡、性別、吸煙、體質(zhì)指數(shù)等因素與慢阻肺合并肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)是否相關(guān)，目前仍存在爭(zhēng)議[6,8,16]，需要大樣本、多中心研究加以證實(shí)。因此，慢阻肺患者肺栓塞高發(fā)仍存在許多潛在原因，有待于進(jìn)一步探索。

3　慢阻肺合并肺栓塞的臨床特征及診斷

慢阻肺合并肺栓塞大多發(fā)病隱匿且臨床癥狀不典型，其與急性加重具有相似的癥狀和體征，在臨床上難以與慢阻肺癥狀惡化相區(qū)分。但與單純慢阻肺患者相比，合并肺栓塞的慢阻肺患者更易出現(xiàn)胸膜炎性胸痛及雙下肢不對(duì)稱。此外，低血壓、暈厥、N末端B型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natri ur-etic peptide，NT-proBNP）水平升高、急性右心衰竭等心功能不全相關(guān)表現(xiàn)在慢阻肺合并肺栓塞患者中也更為常見[6,23]。

目前慢阻肺合并肺栓塞尚缺乏特異的生物標(biāo)志物。血漿D-二聚體檢測(cè)是臨床評(píng)估肺栓塞的重要初篩方法，已有研究表明在慢阻肺患者中，D-二聚體同樣發(fā)揮著重要的作用。在一項(xiàng)來(lái)自土耳其的研究中，95%的慢阻肺合并深靜脈血栓患者出現(xiàn)了D-二聚體水平升高（＞ 0.5 ng/L），其陰性預(yù)測(cè)值為0.98[24]。在另一項(xiàng)納入了49例慢阻肺患者的臨床研究中，D-二聚體對(duì)其是否合并肺栓塞診斷的靈敏度、特異度、陰性預(yù)測(cè)值分別為88.9%、42.5%、94%[25]。因此對(duì)于慢阻肺患者，D-二聚體仍具有良好的診斷價(jià)值。但是由于慢阻肺患者的血液呈高凝狀態(tài)，其D-二聚體易出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，或許其診斷臨界值需有所調(diào)整。在一項(xiàng)納入了148例慢阻肺急性加重患者的橫斷面研究中，慢阻肺合并肺栓塞患者的血漿D-二聚體水平較單純阻肺患者升高，兩組間最佳臨界值為0.95 ng/L（靈敏度為70%，特異度為71%）[26]，這提示：對(duì)于慢阻肺患者而言，血漿D-二聚體水平低于0.95 ng/L可除外合并急性肺栓塞的可能，但其臨床應(yīng)用價(jià)值仍有待于進(jìn)一步探索。

研究發(fā)現(xiàn)，與單純慢阻肺患者相比，慢阻肺急性加重合并肺栓塞患者血液中單核細(xì)胞與大血小板比值（monocyte to large platelet ratio，MLPR）顯著升高（0.0204 ∶ 0.0102）[27]，這表明MLPR增高或許可用于診斷慢阻肺急性加重合并肺栓塞。紅細(xì)胞增多癥是慢阻肺合并肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]，在慢阻肺導(dǎo)致的慢性低氧血癥患者中，伴紅細(xì)胞增多癥者肺栓塞的發(fā)生率明顯高于無(wú)紅細(xì)胞增多癥者（39% ∶ 11.06%），且具有更高的院內(nèi)死亡率[29]，可見紅細(xì)胞增多癥對(duì)慢阻肺患者是否合并肺栓塞或許具有提示作用。研究表明血液和氣道內(nèi)嗜酸細(xì)胞與肺血栓栓塞密切相關(guān)[30,31]。Yang等[32]分析了慢阻肺合并肺栓塞患者、單純慢阻肺患者及健康對(duì)照者血清中嗜酸細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白等4種嗜酸細(xì)胞活性標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照者相比，4種標(biāo)志物水平在慢阻肺患者中均有所升高，但在慢阻肺合并或未合并肺栓塞患者間無(wú)明顯差異，因此嗜酸細(xì)胞對(duì)慢阻肺急性加重合并肺栓塞的診斷價(jià)值仍有待于進(jìn)一步探索。

現(xiàn)有的肺栓塞臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)對(duì)慢阻肺合并肺栓塞篩查的準(zhǔn)確性及重復(fù)性較差，尚缺乏具有慢性氣道疾病特異性的肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系。一項(xiàng)納入了131例慢阻肺患者的研究顯示，在肺栓塞的診斷中Wells評(píng)分ROC曲線下面積大于Geneva評(píng)分（0.882 ∶ 0.663）[24]，表明Wells評(píng)分可能較Geneva評(píng)分具有更確切的診斷價(jià)值。Padua評(píng)分對(duì)住院患者血栓栓塞事件具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，研究顯示，在Padua評(píng)分≥ 4分的住院患者中，11%的患者發(fā)生了血栓栓塞事件，而在Padua評(píng)分＜ 4分的患者中這一比率僅為0.3%[33]，但Padua評(píng)分對(duì)慢阻肺合并肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值仍有待于進(jìn)一步探索。

由于臨床癥狀存在重疊，慢阻肺合并肺栓塞常被漏診，急診中33.5%的肺栓塞患者存在延遲診斷[34]，慢阻肺合并肺栓塞患者的平均診斷延遲超過(guò)3 d[35]，因此臨床醫(yī)師需警惕慢阻肺患者合并肺栓塞的可能。對(duì)于疑似合并肺栓塞的慢阻肺患者，首先應(yīng)根據(jù)血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分及血漿D-二聚體水平對(duì)其進(jìn)行初步篩查，評(píng)分提示肺栓塞低危且血漿D-二聚體水平低于臨界值的患者可除外合并急性肺栓塞的可能[36]，仍被懷疑具有肺栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)行進(jìn)一步檢查以確診。CT肺動(dòng)脈造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）對(duì)慢阻肺合并肺栓塞的診斷價(jià)值仍存在爭(zhēng)議[37]，過(guò)度檢查使患者受到了不必要的輻射及造影劑暴露，增加其罹患惡性腫瘤及腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)慢阻肺患者出現(xiàn)'非典型'癥狀惡化（如胸膜炎性胸痛、心臟病征兆、初始治療失敗及無(wú)明確感染征象等）和（或）存在既往血栓栓塞病史時(shí)，可考慮行CTPA檢查。對(duì)于存在腎功能障礙或?qū)υ煊皠┻^(guò)敏的慢阻肺急性加重患者，可通過(guò)通氣灌注掃描及超聲檢查輔助排除深靜脈血栓。但由于慢阻肺患者存在肺氣腫、氣道重塑等病理改變，肺通氣灌注掃描結(jié)果具有不確定性[9]。超聲檢查對(duì)血栓栓塞具有良好的診斷價(jià)值，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖可在近50%的慢阻肺患者中檢測(cè)出心肺動(dòng)脈損傷或肺動(dòng)脈貼壁血栓的存在[38]，下肢多普勒超聲可較好地排除下肢深靜脈血栓，而胸部超聲中胸膜下低密度楔形陰影可以提示肺栓塞發(fā)生的可能[39]。

4　慢阻肺患者合并肺栓塞的預(yù)后及臨床管理

4.1　預(yù)后　與單純慢阻肺或單純肺栓塞患者相比，慢阻肺合并肺栓塞患者病情更為復(fù)雜，其死亡率與肺栓塞復(fù)發(fā)率均升高，預(yù)后不良。國(guó)際多中心RIETE研究結(jié)果顯示：與單純慢阻肺患者相比，慢阻肺合并肺栓塞患者3個(gè)月死亡率（10.8% ∶ 7.6%）、出血率（4.5%∶2.3%）、肺栓塞復(fù)發(fā)率（1.5%∶1.1%）均升高[15,40]。Piazza等[41]回顧分析了2488例靜脈血栓栓塞患者，其中19.5%的患者有慢阻肺病史，慢阻肺合并靜脈血栓栓塞患者的院內(nèi)死亡率（6.8% ∶ 4%）及確診后30 d死亡率（12.6% ∶ 6.5%）均明顯高于無(wú)慢阻肺的單純血栓栓塞患者，其中長(zhǎng)期臥床缺乏活動(dòng)是慢阻肺合并血栓栓塞預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素。

4.2　預(yù)防性抗凝　對(duì)于臨床疑似合并肺栓塞或連續(xù)臥床超過(guò)3 d的慢阻肺患者，應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防血栓形成具有重要意義。Fraisse等[42]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)平均11 d那屈肝素預(yù)防性抗凝治療的慢阻肺急性加重患者下肢深靜脈血栓的發(fā)病率為15.5%，較安慰劑組發(fā)病率（28.2%）降低了45%，且兩組間出血等不良事件發(fā)生率無(wú)顯著差異。此外，在預(yù)防性抗凝治療中還應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，針對(duì)不同出血風(fēng)險(xiǎn)患者制訂適合的抗凝方案至關(guān)重要。

4.3　治療　慢阻肺全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）指出，慢阻肺共患疾病的治療應(yīng)在不改變慢阻肺治療的基礎(chǔ)上常規(guī)治療共患疾病，確保治療方法的簡(jiǎn)單可行[43]。與美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American College of Clinical Pharmacology，ACCP）推薦的肺栓塞治療類似，針對(duì)慢阻肺合并肺栓塞的患者也應(yīng)采取根據(jù)危險(xiǎn)分層的干預(yù)策略以及個(gè)體化治療，對(duì)于無(wú)血流動(dòng)力學(xué)障礙的非高危患者推薦采取抗凝治療，而對(duì)于存在血流動(dòng)力學(xué)障礙的患者應(yīng)及時(shí)溶栓再灌注治療。在抗凝藥物的選擇方面，普通肝素、低分子肝素及華法林目前常被用于慢阻肺合并肺栓塞的抗凝治療[41]，但優(yōu)化慢阻肺合并肺栓塞抗凝治療的方案尚需循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。此外，低劑量尿激酶或許對(duì)慢阻肺合并非高危肺栓塞患者具有良好的治療效果。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，連續(xù)7 d低劑量尿激酶對(duì)慢阻肺合并中、低危肺栓塞患者的治療有效率（97.2%）明顯高于14 d低分子肝素的抗凝治療（75%），其NT-proBNP和D-二聚體水平均低于低分子肝素抗凝治療患者，且治療1年內(nèi)不良事件發(fā)生率（8.3%）也低于低分子肝素抗凝（25%）和正常劑量尿激酶（71.4%）治療的患者，肺栓塞的平均復(fù)發(fā)時(shí)間（9個(gè)月）長(zhǎng)于抗凝治療的患者（2個(gè)月）[12]。腔靜脈濾器對(duì)中老年慢阻肺合并肺栓塞患者具有一定的治療價(jià)值。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腔靜脈濾器可使50歲以上慢阻肺合并肺栓塞患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低2.1%，80歲以上患者死亡率由14.4%降至9.1%[44]。

目前，對(duì)合并單純亞段肺栓塞或原位血栓且不伴有下肢深靜脈血栓形成的慢阻肺患者是否行抗凝治療仍存在爭(zhēng)議，此類患者通常發(fā)病率較高，栓子小。研究顯示在慢阻肺合并肺栓塞中近1/3為孤立的亞段栓塞[8]，肺內(nèi)細(xì)小動(dòng)脈原位血栓發(fā)生率也高達(dá)89.8%[5]。den Exter等[45]發(fā)現(xiàn)亞段肺栓塞患者的危險(xiǎn)因素、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及死亡率與近端肺栓塞患者無(wú)顯著差異，提示若患者無(wú)特殊禁忌，應(yīng)采取抗凝治療，但應(yīng)警惕出血等不良事件的發(fā)生。也有學(xué)者認(rèn)為單側(cè)周邊散在分布的栓塞或許與局部炎癥相關(guān)，并不能被看作血栓事件，過(guò)度的抗凝治療可能會(huì)增加致命性顱內(nèi)和腹內(nèi)出血等不良事件的發(fā)生率[46]。因此，慢阻肺合并亞段肺栓塞及原位血栓的治療方案有待于未來(lái)臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步探索。

5　總結(jié)

慢阻肺急性加重病程中易合并肺栓塞，且肺栓塞是慢阻肺患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但在慢阻肺患者中其發(fā)病率尚不清楚，且在診斷、評(píng)估及治療等方面缺乏循證學(xué)依據(jù)。臨床醫(yī)師需警惕慢阻肺急性加重期發(fā)生肺栓塞的可能，但由于慢阻肺急性加重與肺栓塞臨床癥狀相似，目前缺乏特異性的生物標(biāo)志物，故臨床診斷相對(duì)困難且漏診率高，需要臨床醫(yī)師仔細(xì)評(píng)估患者病情，及時(shí)給予抗凝相關(guān)治療。目前慢阻肺合并肺栓塞的治療推薦在不改變慢阻肺治療的基礎(chǔ)上常規(guī)治療肺栓塞，但在慢性氣道疾病患者個(gè)體化抗凝治療方案制訂及亞段肺栓塞、原位血栓患者是否需要抗凝治療等方面仍有待于進(jìn)一步研究探索。

參考文獻(xiàn)（略）