近期，美國(guó)猶他大學(xué)（The University of Utah）Schiffman博士和他的研究小組以大象為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，研究了TP53基因與癌癥發(fā)作之間的關(guān)系。

我們知道，人類(lèi)癌癥死亡率為11%-25%，而大象兄弟只有4.81%。為什么人類(lèi)的癌癥死亡率會(huì)比大象高這么多？Schiffman博士發(fā)現(xiàn)大象有38個(gè)額外的修飾拷貝或等位基因編碼的TP53基因，而人類(lèi)只有兩個(gè)等位基因。

那么問(wèn)題來(lái)了，TP53到底是什么？它會(huì)發(fā)生怎樣的突變？目前有哪些藥物可以治療TP53突變引起的癌癥？各位看官，請(qǐng)接著往下看。

TP53基因是什么

TP53基因又稱(chēng)為P53，是一種抑癌基因，該基因編碼一種分子量為53kDa的蛋白質(zhì)。細(xì)胞中抑制癌變的基因TP53會(huì)判斷DNA變異的程度，如果變異較小，這種基因就促使細(xì)胞自我修復(fù)；如果DNA變異較大，TP53就會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

比如，夏天去海邊游泳，或曬日光浴，背上的皮膚容易被曬傷，曬傷的皮膚就會(huì)蛻皮，實(shí)際上這就是一個(gè)細(xì)胞凋亡的過(guò)程。 因?yàn)樘?yáng)光過(guò)度照射皮膚，其中的紫外線會(huì)引起許多細(xì)胞里面的許多個(gè)基因被破壞。

這時(shí)，TP53會(huì)監(jiān)控這些受損細(xì)胞，啟動(dòng)凋亡過(guò)程，讓這些細(xì)胞“自殺”，使這些細(xì)胞在變成腫瘤之前就先死掉，從而發(fā)揮了抑癌作用。

TP53作為人體重要的抑癌基因，不僅可以阻止腫瘤細(xì)胞分裂、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，還可以修復(fù)正常DNA的損傷，因而被稱(chēng)作人體的“基因警察”。

據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，75%的癌癥患者都存在TP53基因突變。TP53變異與近一半以上的癌癥發(fā)生有關(guān)，包括肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、乳腺癌、宮頸癌等多種癌癥。

TP53基因的突變情況

TP53基因的錯(cuò)義突變、插入或缺失造成的失活突變非常常見(jiàn)。TP53的基因突變形式、突變的位點(diǎn)非常復(fù)雜，也非常多樣性，不大可能完全一致，錯(cuò)義突變更多的降低TP53基因的功能，而無(wú)義突變則可能把TP53基因完整地廢掉了。

上面也提到了TP53基因可以在多種腫瘤里發(fā)生，不同類(lèi)型的腫瘤中TP53基因的突變頻率不同，最高的是子宮癌肉瘤，肺腺癌居中，也達(dá)到了60%。TP53基因在約90%的小細(xì)胞肺癌（SCLC）和約50%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中發(fā)生改變。

TP53基因在不同癌癥中的突變頻率，n為檢測(cè)的樣本數(shù)目

我們?cè)賮?lái)看看以中國(guó)人群為對(duì)象的相關(guān)性研究。

2009年，南京醫(yī)科大學(xué)的一個(gè)課題組對(duì)23篇文獻(xiàn)進(jìn)行了匯總分析，結(jié)果顯示TP53基因變異可增加亞洲人患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但是卻與歐洲人的患肺病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。

2010年，浙江大學(xué)研究了中國(guó)人群中500例宮頸癌患者和800例正常婦女TP53多態(tài)性基因型分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TP53基因變異會(huì)增加中國(guó)人患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

2010年，第二軍醫(yī)大學(xué)對(duì)11篇文獻(xiàn)進(jìn)行匯總分析后發(fā)現(xiàn)，TP53基因變異可增加總?cè)巳菏彻馨┑幕疾★L(fēng)險(xiǎn)，并且在亞組分析后發(fā)現(xiàn)，TP53基因變異與亞洲人群食管癌的患病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系同樣顯著。

2012年，昆明理工大學(xué)對(duì)14篇文獻(xiàn)進(jìn)行了匯總分析，結(jié)果顯示TP53基因變異可增加亞洲人患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)，而與歐洲人的患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。

2014年，南京醫(yī)科大學(xué)對(duì)15篇文獻(xiàn)進(jìn)行了匯總分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TP53基因變異可增加亞洲人和歐洲人患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。

需要提醒大家著重注意的是，這些TP53基因突變和預(yù)后的研究都是關(guān)聯(lián)性分析研究，其實(shí)沒(méi)有探索清楚里面的機(jī)制，權(quán)作參考。

為什么抑癌基因的靶向藥物開(kāi)發(fā)難

TP53基因突變的靶向藥世界仍然是空缺，如果真的有藥，我估計(jì)能拿諾貝爾獎(jiǎng)，因?yàn)榛窘鉀Q了世界50%以上的腫瘤存在TP53基因突變的難題，而且可能成為準(zhǔn)“救世主”。

但當(dāng)前世界各類(lèi)優(yōu)秀杰出的藥研人員均在此TP53突變藥物面前停頓不前， 遭遇的困難多大可想而知。

影響腫瘤發(fā)生的基因分為兩類(lèi)：

一種是原癌基因，如EGFR、ALK、KRAS等。這些基因發(fā)生了激活突變，驅(qū)動(dòng)了腫瘤的增殖?？梢詫⑺鼈儽茸魇?strong>汽車(chē)的油門(mén)，正常情況下是輕微踏上，但突變的癌細(xì)胞卻是一直踏著的，而且松不開(kāi)，因此需要使用相應(yīng)的靶向藥物去阻斷，達(dá)到抗腫瘤的目的。

一般原癌基因的突變只是在特定的點(diǎn)發(fā)生突變才能使得蛋白具有更強(qiáng)的活性。如EGFR的19del、L858R這些位點(diǎn)，這樣這些位點(diǎn)的特定突變形式才能造成EGFR蛋白特定的構(gòu)象改變，蛋白持續(xù)激活。針對(duì)這些特定的突變位點(diǎn)開(kāi)發(fā)靶向藥物會(huì)稍微容易些。

原癌基因（汽車(chē)油門(mén)），抑癌基因（汽車(chē)剎車(chē)）

第二種是抑癌基因，如TP53、BRAC1或BRAC2、PTEN、RB1和APC等，她們負(fù)責(zé)調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖，就像是汽車(chē)的剎車(chē)一樣。

需要注意的是抑癌基因的突變是比較隨機(jī)的，只要突變導(dǎo)致該基因失去功能或者功能降低，都可能影響到腫瘤的發(fā)生。這就導(dǎo)致針對(duì)某個(gè)抑癌基因開(kāi)發(fā)直接的靶向藥物非常困難。

打個(gè)比方，一個(gè)提前終止導(dǎo)致的抑癌基因突變，也就是說(shuō)已經(jīng)沒(méi)有了這個(gè)基因翻譯的功能蛋白了，還能有什么藥物能夠去阻斷呢？現(xiàn)在更多的是在信號(hào)通路的上下游想辦法，找相應(yīng)的藥物靶點(diǎn)。

TP53作用機(jī)制示意圖

針對(duì)TP53基因突變的藥物

目前，F(xiàn)DA沒(méi)有批準(zhǔn)任何針對(duì)TP53的靶向藥物，針對(duì)TP53突變的基因療法、靶向腫瘤疫苗和抗癌藥物正處于臨床試驗(yàn)早期，這些藥物包含APR-246（PRIMA-1 MET）、MK-1775、ALT-801、Kevetrin。此外，還有研究攜帶TP53突變的癌細(xì)胞對(duì)Aurora A激酶抑制劑Alisertib敏感，該藥用于治療非小細(xì)胞肺癌的研究正處于臨床II期研究中。

TP53基因相關(guān)的靶向藥物

以上的靶向藥物僅限于參考，但是需要明確的是，目前TP53基因突變確實(shí)是沒(méi)有靶向藥物，即便是臨床藥物，也是針對(duì)不同的位點(diǎn)。

如APR-246是針對(duì)TP53基因的三個(gè)熱點(diǎn)突變R273、R175和R248，如果是一個(gè)失活突變，或者不是這三個(gè)位點(diǎn)，那么選擇參加這種藥物的臨床試驗(yàn)收益可能會(huì)打折扣。當(dāng)然MK-1775這個(gè)藥物是這對(duì)TP53基因失活突變的。

對(duì)于這些藥物，我們一起期待它們的臨床試驗(yàn)結(jié)果，及早上市。