快速止血和傷口封閉是臨床上一個(gè)巨大的需求，每年因無法有效控制出血從而死亡的人數(shù)巨大，同時(shí)由于無法快速有效控制出血而造成的血液制品消耗量巨大。臨床上采用的止血方法和產(chǎn)品速度較慢，對(duì)于動(dòng)脈和主要臟器大出血沒有有效的快速止血手段。止血材料要實(shí)現(xiàn)臨床快速止血需要克服4大挑戰(zhàn)：1.材料需要有較強(qiáng)的濕面組織粘附力；2.合適的力學(xué)性能來承受血壓和與周邊組織的擠壓和摩擦；3.有較好的生物相容性；4.操作簡單快速。但目前沒有一款臨床止血產(chǎn)品能夠滿足濕面粘附要求。

2019年5月15日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院歐陽宏偉教授課題組開展以人體組織材料為模板仿生研發(fā)先進(jìn)生物材料。膠體方面以人體內(nèi)最強(qiáng)大的膠體組織---軟骨為標(biāo)桿，采用軟骨的主要膠原和多糖成分，嫁接華東理工大學(xué)朱麟勇教授團(tuán)隊(duì)的交聯(lián)技術(shù)，合作研發(fā)了一種能夠在數(shù)秒內(nèi)完全止住大動(dòng)脈損傷和心臟穿透傷大出血的仿生水凝膠材料相關(guān)研究論文A strongly adhesive hemostatic hydrogel for the repair of arterial and heart bleeds在線發(fā)表在Nature Communications雜志上。

本研究通過對(duì)FDA認(rèn)證的天然蛋白和多糖進(jìn)行了改性，獲得了成分仿生具有較強(qiáng)濕面組織粘附力和較強(qiáng)力學(xué)性能的Matrix Gel材料。Matrix Gel的主要成分是甲基丙烯酸甲酯修飾的明膠（GelMA）和鄰硝基芐基類光扳機(jī)分子（NB）修飾的透明質(zhì)酸(HA-NB)。光照后GelMA上的雙鍵自膠聯(lián)，形成第一層網(wǎng)絡(luò)，HA-NB上的光生醛基與GelMA上的氨基反應(yīng)膠聯(lián)，形成第二層網(wǎng)絡(luò)，從而極大的增強(qiáng)了膠體的力學(xué)。膠體與組織界面處，HA-NB的光生醛基與組織上的氨基反應(yīng)，能增強(qiáng)膠體在濕面組織上的粘附力。

Matrix Gel成膠粘附在組織上最高能夠承受350 mmHg的壓力，證明了膠體的強(qiáng)組織粘附性和力學(xué)性能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，對(duì)于豬頸動(dòng)脈損傷（4~5mm的傷口），Matrix Gel能夠在20秒內(nèi)完全封閉傷口，并且在術(shù)后無滲血情況發(fā)生。術(shù)后動(dòng)物全部存活，血管血流無明顯減小，證明血管通暢，沒有形成血栓。兩周后，膠體仍貼敷在血管傷口處，組織學(xué)切片顯示傷口明顯再生。

豬左心室壁穿透傷止血實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用內(nèi)徑為6mm的鐵管穿透左心室后，血流噴涌而出。涂膠并光照2~4次后，傷口被完全封閉，血流停止，全部操作在30秒內(nèi)完成。術(shù)后無滲血情況發(fā)生，動(dòng)物全部存活。兩周后，膠體仍貼敷在心臟傷口處，組織學(xué)切片顯示傷口已經(jīng)基本修復(fù)。各項(xiàng)生化指標(biāo)均處于正常值，無心臟缺血和心梗等情況發(fā)生。

止血效果動(dòng)圖

本研究使天然生物大分子材料獲得了快速成膠性能，較強(qiáng)的濕面組織粘附性能，較強(qiáng)的力學(xué)性能同時(shí)具有良好的生物相容性和降解性能，同時(shí)解決了上述4大挑戰(zhàn)。Matrix Gel前驅(qū)體粘度低，可注射，使用方便，可用于創(chuàng)傷快速止血、開放性手術(shù)和微創(chuàng)內(nèi)鏡手術(shù)止血及創(chuàng)口封閉等場(chǎng)景，無需縫合操作，是理想的醫(yī)用膠水材料。

據(jù)悉，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李達(dá)三·葉耀珍干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究中心博士后洪逸和博士周飛飛為共同第一作者，華東理工大學(xué)朱麟勇教授、浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李達(dá)三·葉耀珍干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究中心章淑芳副教授和歐陽宏偉教授為共同通訊作者。

劉昌勝（中國科學(xué)院院士、華東理工大學(xué)教授，從事生物材料研究）

該項(xiàng)研究從界面粘合作用力、成膠速度及成膠原理三個(gè)方面入手，完美地解決了醫(yī)用組織膠水在動(dòng)態(tài)、濕性、大出血組織界面處的止血和封閉問題。首先，利用光生醛基與組織界面發(fā)生席夫堿反應(yīng)，通過共價(jià)鍵形成，建立材料與動(dòng)態(tài)、濕性組織的強(qiáng)力連接。其次，通過在骨架單元中設(shè)計(jì)雙重交聯(lián)點(diǎn)，顯著提高了成膠速度和凝膠力學(xué)強(qiáng)度，實(shí)現(xiàn)了快速封堵和長效抵抗流體沖擊。此外，UV光觸成膠機(jī)理使得整個(gè)材料體系的相變過程更易被操控，因此也更易于被臨床接受。

陳會(huì)文（上海兒童醫(yī)學(xué)中心教授、主任醫(yī)師、從事先天性心臟病外科的臨床與基礎(chǔ)研究）

心臟外科的進(jìn)步史也可以說是與“出血”奮斗的歷史。目前的止血方法依賴于高超的心臟外科縫合技術(shù)、相關(guān)手術(shù)器械及縫線的發(fā)明和生物止血制品的應(yīng)用，但存在的問題仍制約著手術(shù)成功率。主要矛盾在于：（1）優(yōu)秀心臟外科醫(yī)師培養(yǎng)周期漫長，而重大手術(shù)需要主刀醫(yī)師在盡可能短的體外循環(huán)時(shí)間內(nèi)完成復(fù)雜、精細(xì)的操作，出血在每一個(gè)心臟外科醫(yī)師的職業(yè)生涯中不可避免；（2）機(jī)械的止血方法，如按壓、電凝、再縫合等在有限的手術(shù)操作空間內(nèi)加重血管再狹窄和再出血，反而造成惡性循環(huán)；（3）目前應(yīng)用的生物止血制劑粘附性差，對(duì)于嚴(yán)重出血，需要反復(fù)應(yīng)用并且效果一般，止血時(shí)間漫長。

學(xué)科交叉促進(jìn)進(jìn)步和發(fā)展。浙江大學(xué)歐陽宏偉教授團(tuán)隊(duì)以研發(fā)先進(jìn)生物材料聞名，他采用軟骨的主要膠原和多糖成分，嫁接華東理工大學(xué)朱麟勇教授團(tuán)隊(duì)的交聯(lián)技術(shù)，研發(fā)了一種能夠在數(shù)秒內(nèi)完全止住大動(dòng)脈損傷和心臟穿透傷大出血的仿生水凝膠材料。記得在一次全國會(huì)議上有幸和歐陽教授在一次談起外科止血。當(dāng)時(shí)，他給我看了一段動(dòng)物實(shí)驗(yàn)視頻，也就是論著中豬的右心室破裂后利用這種凝膠經(jīng)光照后幾秒內(nèi)止血的場(chǎng)景，頗為震撼。現(xiàn)在，研究的成果（?A strongly adhesive hemostatic hydrogel for the repair of arterial and heart bleeds?）以論著的形式在Nature Communications上在線發(fā)表，得以認(rèn)真研讀其原理和實(shí)驗(yàn)歷程。

歐陽教授的研究通過對(duì)FDA認(rèn)證的天然蛋白和多糖進(jìn)行改性，獲得了成分仿生具有較強(qiáng)濕面組織粘附力和較強(qiáng)力學(xué)性能的Matrix Gel材料。Matrix Gel的主要成分是甲基丙烯酸甲酯修飾的明膠（GelMA）和鄰硝基芐基類光扳機(jī)分子（NB）修飾的透明質(zhì)酸(HA-NB)。光照后GelMA上的雙鍵自膠聯(lián)，形成第一層網(wǎng)絡(luò)，HA-NB上的光生醛基與GelMA上的氨基反應(yīng)膠聯(lián)，形成第二層網(wǎng)絡(luò)，從而極大的增強(qiáng)了膠體的力學(xué)。膠體與組織界面處，HA-NB的光生醛基與組織上的氨基反應(yīng)，能增強(qiáng)膠體在濕面組織上的粘附力。這種極強(qiáng)的粘附力可以抵抗290mmHg的壓力，遠(yuǎn)高于常規(guī)收縮血壓( 60–160mmHg)，并且對(duì)于4~ 5 mm長的傷口給與秒止。從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的角度，是心臟外科止血的一次革新。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)用到臨床還有較長的道路，比如這種凝膠與人體其他組織的相容性、在血肉模糊的外科手術(shù)視野下是否有同樣的效果、凝膠的安全性等。期待盡快開展臨床相關(guān)研究，真正做到止血“無痕”。

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https://www./articles/s41467-019-10004-7

制版人：小嫻子