《Endocrine Connections》 2019年5月刊載[ 8(5): 528–535.]意大利的G Giuffrida, F Ferraù, R Laudicella,等撰寫的臨床研究《多肽受體介導(dǎo)放射性核素治療進(jìn)襲性垂體腫瘤：單中心經(jīng)驗(yàn)。Peptide receptor radionuclide therapy for aggressive pituitary tumors: a monocentric experience》（doi: 10.1530/EC-19-0065）。

盡管接受傳統(tǒng)的多模式治療，進(jìn)襲性垂體腫瘤(PT)仍顯示局部侵襲或生長/復(fù)發(fā)，替莫唑胺(TMZ)被認(rèn)為是進(jìn)一步的治療選擇，而多肽受體放射性核素治療(PRRT)的數(shù)據(jù)很少。我們分析了3例進(jìn)襲性垂體腫瘤(aggressive PT)患者的多肽受體放射性核素治療(PRRT)療效、安全性和長期預(yù)后，并回顧目前的文獻(xiàn)。病例1號(hào)(女性，巨大泌乳素瘤)手術(shù)失敗及長期服用多巴胺激動(dòng)劑治療后，接受5個(gè)周期的¹¹¹In（銦）-DTPA-奧曲肽（octreotide） (總劑量37 GBq[吉貝可，10⁹ Bq])，周期超過23個(gè)月。2號(hào)病例，(男性，巨大泌乳素瘤)經(jīng)多次手術(shù)、放射外科和替莫唑胺(TMZ)治療后，接受行2個(gè)周期的¹⁷⁷Lu(镥）-DOTATOC(12.6 GBq)治療。3號(hào)病例，(女性，無功能性垂體腫瘤)，接受過5次手術(shù)、放療和替莫唑胺（TMZ）治療，接受5個(gè)周期的¹⁷⁷Lu-DOTATOC的周期(29.8 GBq)。文獻(xiàn)中有11例接受PRRT治療的進(jìn)襲性垂體腫瘤(PT)病例。1號(hào)病例在8年的隨訪中出現(xiàn)腫瘤縮小和視覺/神經(jīng)功能改善，而其他垂體腫瘤則繼續(xù)增長，導(dǎo)致失明和神經(jīng)認(rèn)知障礙(2號(hào)病例)或單側(cè)黑蒙（monolateral amaurosis）(3號(hào)病例)。無不良反應(yīng)的報(bào)告。包括文獻(xiàn)中的患者，13例中4例在PRRT治療后出現(xiàn)腫瘤縮小和臨床/生化改善。反應(yīng)與患者的性別或年齡無關(guān)，也與使用的放射性核素/多肽無關(guān)，但多肽受體放射性核素治療(PRRT)治療失敗與以前的替莫唑胺(TMZ)治療顯著相關(guān)?？偟膩碚f，只有兩例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。

然而，目前，考慮到數(shù)據(jù)較少，PRRT治療只能在實(shí)驗(yàn)背景中考慮。

引言

垂體腫瘤(PT)通常是良性的，生長緩慢，但在某些情況下，在沒有惡性特征的情況下，可表現(xiàn)為硬腦膜、骨質(zhì)或周圍結(jié)構(gòu)的侵襲。在這些病例中，它們被定義為“侵襲性（invasive）”或“進(jìn)襲性(aggressive)”。此外，“巨大(giant)”腺瘤通常是指最大直徑超過40mm的腫瘤。

垂體腫瘤(PT)患者,接受包括神經(jīng)外科手術(shù)、藥物和放射治療等多模式治療,通常能有效縮小腫瘤體積和控制激素分泌超量（如果有的話)。然而,進(jìn)襲性垂體腫瘤（aggressive PT）盡管接受常規(guī)治療,可以有快速增長的特點(diǎn),抵抗性和/或復(fù)發(fā)性，讓他們的治療管理面臨極大的挑戰(zhàn)。根據(jù)最新的指南,進(jìn)襲性垂體腫瘤患者標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后可以選擇替莫唑胺(TMZ),雖然,如多肽受體放射性核素治療(PRRT)作為替代方法很少有可用的數(shù)據(jù)。垂體腫瘤（PT）細(xì)胞不同的生長激素抑制素受體亞型的表達(dá)(SSTR,主要是1、2和5亞型)構(gòu)成使用第一代(奧曲肽octreotide,蘭瑞肽lanreotide)和第二代(帕瑞肽pasireotide)生長抑素類似物(SSa)治療的病理生理基礎(chǔ)，以及用于診斷成像的放射性標(biāo)記生長抑素類似物(SSa)和PRRT[¹¹¹In-噴曲肽pentreotide, ¹⁷⁷Lu-DOTA, ⁹⁰Y（釔）-DOTA, ⁶⁸Ga（鎵）-DOTA)]治療的基本原理。

在此，我們報(bào)告我們的小組治療的3例(2 例女性, 1 例男性)進(jìn)襲性巨大垂體腫瘤（PT）患者的PRRT治療的有效性、安全性和長期結(jié)果，并回顧了有關(guān)該治療方案的數(shù)量極少的文獻(xiàn)資料。

患者和方法

在2009年至2015年間，我們大學(xué)醫(yī)院有3例巨大進(jìn)襲性垂體腫瘤（PT）患者按照確認(rèn)固定（well-established）的臨床方案每例間隔6-9周，接受PRRT治療。該研究已獲得意大利Messina當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)的批準(zhǔn)。第一例患者(女性，58歲)，巨大分泌泌乳素(PRL)的垂體腺瘤(泌乳素瘤)，于2009年7月至2011年6月接受5次¹¹¹In-DTPA-奧曲肽(octreotide)治療(總活度total activity，37 GBq)。先前已有報(bào)道在前四個(gè)周期這個(gè)治療后評(píng)估的短期療效。在這里，我們展示了在接下來的7年內(nèi)的長期療效和安全性。第二例患者(男性，54歲)也患有巨大的泌乳素瘤，2015年接受兩次使用¹⁷⁷Lu-DOTATOCPRRT的PRRT治療(總活度12.6 GBq)。同年，第三例(女性，53歲)巨大的無功能性垂體腫瘤 (NFPT)患者接受了¹⁷⁷Lu-DOTATOC治療(5個(gè)周期，總活度29.8 GBq)。在一項(xiàng)研究中概要地提出這兩例患者的一些數(shù)據(jù)。在所有情況下,腫瘤的生長抑素受體2型(SSTR-2)表達(dá)通過使用¹¹¹In-(噴曲肽）pentetreotide (奧曲肽Octreoscan)進(jìn)行SSTR-閃爍法(scintigraphic)成像初步證明和在我們機(jī)構(gòu)的腫瘤委員會(huì)對(duì)治療方案進(jìn)行了討論,并經(jīng)當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)的批準(zhǔn)。每個(gè)病人(或第一個(gè)入院時(shí)昏迷的患者的女兒)都提供了治療的書面知情同意書。在進(jìn)行PRRT治療前進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室調(diào)查，以確定血液學(xué)、腎功能和肝功能適合該項(xiàng)治療?；颊弑?/span>收治住院接受專門的放射性同位素治療。商業(yè)上獲得放射性核素(¹¹¹ In- DTPA -奧曲肽（octreotide）由荷蘭Petten的Mallinckrodt Medical提供;美國Perkin Elmer公司提供¹¹⁷Lu-DOTATOC），并在科室內(nèi)部重新組裝。如前所述，PRRT治療用于胃-腸腺-胰(GEP)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。治療的目的是采用總活度為37 GBq的¹¹¹In- DTPA-奧曲肽（octreotide）或總活度為的30 GBq¹⁷⁷Lu-DOTATOC。，減少腎損害，在PRRT治療的任何周期中，采用在4小時(shí)內(nèi)靜脈滴注1 L 0.9%的生日鹽水氨基酸溶液（aminoacids in 1?L of saline solution 0.9% ），以降低腎小管的多肽攝取。靜脈注射以前用于減輕惡心或軸位水腫的地塞米松(8毫克/2毫升，持續(xù)2天)。計(jì)劃的治療以5個(gè)周期為基礎(chǔ)，間隔8-10周。每2周監(jiān)測一次全血計(jì)數(shù)，直至每次PRRT治療周期后2個(gè)月，從而排除任何最終的骨髓抑制事件。所有患者在接受PRRT治療前、術(shù)后2個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月以及之后的每一年，都接受腦部磁共振成像(MRI)掃描。

此外，我們系統(tǒng)地檢索關(guān)于垂體腫瘤患者接受PRRT治療的前瞻性或回顧性研究或病例報(bào)告以及2018年之前PubMed的引用情況。將描述符合“垂體腫瘤（pituitary tumor）”、“PRRT”、“多肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy）”與布爾運(yùn)算符號(hào)（Boolean operators ）“AND”和“OR”相結(jié)合，構(gòu)建搜索策略。通過這種方法，我們?cè)?篇科學(xué)論文中又發(fā)現(xiàn)了12個(gè)更多的病例。

結(jié)果

病例# 1

本例患者42歲時(shí)診斷為泌乳素大腺瘤，經(jīng)幾個(gè)月高劑量卡麥角林治療無效后經(jīng)蝶竇手術(shù)治療。55歲時(shí)，盡管使用了卡麥角林，但血清PRL濃度顯著升高，腫瘤殘留顯著增加。由于臨床情況迅速惡化，開始放療并早期中斷。使用Octreoscan（奧曲肽掃描）顯示腫瘤中SSTR-2的表達(dá)，單次肌肉注射長效奧曲肽（octreotide LAR） 30 mg，但垂體腫瘤（PT）大小和PRL水平繼續(xù)增長。當(dāng)轉(zhuǎn)診到我們大學(xué)的醫(yī)院時(shí)，病人表現(xiàn)出嚴(yán)重的神經(jīng)功能損害，而且不配合。左眼瞼不完全性上瞼下垂，左側(cè)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹伴瞳孔放大。PRRT治療后垂體腫塊逐漸縮小，由（治療前）的63 mL逐漸縮小至最近的MRI掃描時(shí)的3.1 mL(圖1)。生化評(píng)價(jià)顯示血清PRL值明顯下降(PRRT治療前350.000 U/L，末次評(píng)價(jià)時(shí)為30.310 U/L;正常值. 102 - 496 U / L)?？溄橇值闹委?，在PRRT治療前以每天0.5 mg的劑量給藥，直到最后一次隨訪時(shí)仍按相同的劑量給藥。PRRT治療前存在中樞性甲狀腺功能減退和性腺功能減退，但后續(xù)多年垂體功能未見明顯改變。入院時(shí)未評(píng)估計(jì)算機(jī)視野檢查，最近評(píng)估時(shí)，計(jì)算機(jī)視野檢查顯示右眼顳側(cè)偏盲(anopsia)，左眼鼻側(cè)偏盲。在治療的頭幾個(gè)月里，她的意識(shí)狀況和一般臨床狀況逐漸改善，此后她完全恢復(fù)（regained full autonomy）。在隨訪期間PRRT治療的耐受性良好，沒有任何治療相關(guān)的不良事件。

圖1  冠狀位T1加權(quán)磁共振成像(MRI)顯示1號(hào)病例的腫瘤縮小的影像:PPRT治療前(A;在2009年)；治療期間(B；在2010年）， 1年后(C；2012年)及7年(D；在2016年；白色箭頭:腫瘤殘留)。

病例# 2

第二個(gè)病例，在2008年診斷為巨大的泌乳素瘤。使用卡麥角林治療，三次經(jīng)蝶竇入路和大分割放射外科治療不能控制腫瘤的進(jìn)展。放射治療后出現(xiàn)全垂體功能低下。在2015年，開始PRRT治療，但在第二個(gè)治療周期后，腫瘤體積急劇增大(從20.2 mL增加到83.6 mL)，視力下降，臨床情況惡化。由于這個(gè)原因，該治療被撤回，患者接受替莫唑胺(TMZ)和環(huán)磷酰胺治療，但沒有任何獲益。目前，患者仍然活著，但已失明，他主訴步態(tài)困難和時(shí)空定向障礙（temporo-spatial disorientation）。此外，他的親屬報(bào)告，病人出現(xiàn)行為障礙。

病例# 3

第三個(gè)病例，2006年診斷為巨大的無功能性垂體腺瘤(NFPT)。患者于2015年轉(zhuǎn)至我院多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行PRRT治療之前接受了5次經(jīng)蝶竇入路手術(shù)、分割放療、替莫唑胺(TMZ)治療。入院時(shí)，出現(xiàn)全垂體功能低下。神經(jīng)眼科檢查顯示右眼幾乎完全失明，左眼偏盲。PRRT治療后6個(gè)月和12個(gè)月進(jìn)行垂體MRI顯示腫瘤大小顯著增加(從7.7 mL增加到14.1 mL)。進(jìn)一步的視野檢查顯示左眼視力逐漸喪失。在接下來的3年里，無PRRT相關(guān)的不良事件報(bào)道。

文獻(xiàn)綜述

到目前為止，文獻(xiàn)中有報(bào)道其他9例垂體癌或進(jìn)襲性腺瘤接受PRRT治療的有效性和安全性的廣泛數(shù)據(jù)。分別采用⁹⁰Y-DOTATOC(2個(gè)周期)、⁹⁰Y-DOTATATE、¹⁷⁷Lu-DOTATATE(4個(gè)周期)治療3例垂體癌患者。第一例為Nelson綜合征，第二例為肢端肥大癥，第三例為無功能性垂體腫瘤（NFPT）。隨訪超過40個(gè)月，腫瘤進(jìn)展僅在無功能性垂體腫瘤（NFPT）患者中停止。在6例進(jìn)襲性垂體腺瘤患者中，2例分別用¹⁷⁷Lu-DOTATATE治療(分別為1個(gè)周期和2個(gè)周期)，1例用⁹⁰Y-DOTATATE治療(4個(gè)周期)，1例用¹⁷⁷Lu-DOTATOC治療(3個(gè)周期)，1例用¹⁷⁷Lu-OCTREOTATE治療，1例用⁶⁸Ga-DOTATATE治療。其中，2例為肢端肥大癥，2例為無功能性垂體腫瘤(NFPTs), 1例為泌乳素瘤，1例為靜默性分泌ACTH的腫瘤。據(jù)報(bào)道，在PRRT治療后分別隨訪1年和8年，肢端肥大癥患者和無功能性垂體腫瘤（NFPT）患者的腫瘤縮小且生化或臨床改善。此外，Lasolle等報(bào)道了很少的關(guān)于其他兩例先前接受替莫唑胺(TMZ)治療的進(jìn)襲性垂體腫瘤患者已經(jīng)完成或正在進(jìn)行的¹⁷⁷Lu-DOTATOC治療的數(shù)據(jù);然而，第一例患者在PRRT治療后發(fā)生了腫瘤進(jìn)展。最后，Goglia等用⁹⁰Y-DOTATOC和¹⁷⁷Lu-DOTATATE對(duì)一例回腸原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤垂體轉(zhuǎn)移（a pituitary metastasis of ileal primary neuroendocrine tumor）患者進(jìn)行了有效治療。所有患者資料見表1和圖2。

圖2 不同治療方案對(duì)垂體腫瘤患者PRRT治療結(jié)果的影響。

表1在文獻(xiàn)和我們的3例資料中報(bào)道的臨床特點(diǎn)、治療方式及對(duì)多肽受體放射性核素治療(PRRT)的反應(yīng)。

綜合評(píng)價(jià)

根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)的數(shù)據(jù),PRRT治療能在13例進(jìn)襲性垂體腫瘤和垂體癌轉(zhuǎn)移患者中有4例控制腫瘤的增長/縮小以及改善臨床/生化(圖2)。對(duì)PRRT治療的反應(yīng)與患者別或年齡無關(guān),也與用于治療的放射性核素或多肽無關(guān),但抵抗性明顯與之前的替莫唑胺（TMZ）治療有關(guān)(χ2:9.24;P < 0.002)。事實(shí)上,在所有以前接受過TMZ治療的患者中PRRT治療是不成功的,雖然它在其他5例中有4例是有效的(圖2)。因此,意味著,PRRT治療后在整個(gè)隊(duì)列的患者中總體存活期為50.6±13.0個(gè)月,雖然以前接受過替莫唑胺（TMZ）治療的病人為15.0±5.1個(gè)月，而沒有接受過替莫唑胺（TMZ）治療的病人為79.2±15.0個(gè)月(圖3)。

圖3 接受PRRT治療的所有患者的總體生存期(圖A;從12例患者得到的數(shù)據(jù)）和在PRRT前接受替莫唑胺治療的患者的可用數(shù)據(jù)(圖B;n = 7)或在PRRT前未接受替莫唑胺治療的患者(圖C;n = 5)。

總的來說，PRRT治療的一般耐受性較好，只有有應(yīng)答反應(yīng)的肢端肥大癥患者才會(huì)出現(xiàn)短暫性貧血和白細(xì)胞減少。只有1例靜默性分泌ACTH的垂體腫瘤患者由于早期發(fā)生面部疼痛，因嚴(yán)重的不良事件造成治療中斷。

討論

在本研究中，我們報(bào)告PRRT治療對(duì)3例進(jìn)襲性垂體腫瘤(PT)患者的影響，并回顧了其他作者所描述的病例。根據(jù)最新的指南，當(dāng)(手術(shù)再干預(yù)、藥物治療、分割或立體定向放射治療、替莫唑胺TMZ或其他全身化療)其他方法不可行或無法控制疾病進(jìn)展時(shí)，可以考慮PRRT治療作為進(jìn)襲性垂體腫瘤患者的治療方案之一。的確，雖然“冷僻的（cold）”放射性標(biāo)記生長抑素類似物(SSa)有時(shí)由于受體后的抵抗性而無效，但通過使用Octreoscan或68Ga-DOTA正電子發(fā)射斷層掃描功能成像顯示，在垂體腫瘤上表達(dá)的SSRTs(主要是SSTR-2和SSTR-5)，可以引入與SSa結(jié)合的β負(fù)輻射源放射性藥物（beta minus emitters radiopharmaceuticals ），用于靶向治療。PRRT治療在20世紀(jì)90年代被用于轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)的GEP-NETs（胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）和支氣管類癌。首先，111In-pentreotide的臨床療效較好，與治療性俄歇發(fā)射(Auger-emission)和細(xì)胞內(nèi)化后的內(nèi)部轉(zhuǎn)換電子有關(guān)。然后，引入了更有效的化合物，如高能β發(fā)射體90Y(軟組織中射程較遠(yuǎn))和β和γ發(fā)射體177Lu。此外，最近的螯合類似物[DOTA0,Tyr3]-octreotate (DOTATATE)改善了PRRT治療的整體效果，其特點(diǎn)是與SSTR-2具有很高的親和力。然而，在我們的研究中，對(duì)PRRT治療的反應(yīng)性與使用特定的放射性核素或多肽無關(guān)。與PRRT治療相關(guān)的器官的輻射暴露是可變的，在腎臟和骨髓中較高。在這種背景下,111In-DTPA-octreotide顯示出一個(gè)較短的俄歇電子的組織滲透（shorter tissue penetration of Auger electrons）,避免損傷周圍組織,因此,可能更適合SNC腫瘤等進(jìn)襲性垂體腫瘤。此外,111In-DTPA-octreotide一般耐受性良好,有較低的發(fā)生嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)。然而，到目前為止，病例#1是唯一發(fā)表的使用111In-DTPA-octreotide治療的垂體腫瘤患者。在我們的病例系列中，在8年的隨訪中，三例患者中有一例在使用111In-DTPA-octreotide進(jìn)行PRRT治療后，垂體腫瘤逐漸顯著縮小。在另外兩例患者中，在第一次對(duì)照MRI中顯示腫瘤的進(jìn)展。我們的數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)一致?？偟膩碚f，PRRT治療對(duì)三分之一的進(jìn)襲性垂體腫瘤患者有效，不管他們是進(jìn)襲性腺瘤還是垂體癌。這種反應(yīng)率與替莫唑胺TMZ或其他化療方法(主要用于進(jìn)襲性腫瘤患者)沒有太大不同。在這方面，值得注意的是，既往替莫唑胺(TMZ)治療與PRRT耐藥性顯著相關(guān)。事實(shí)上，在五例患者中有四例以前沒有接受替莫唑胺（TMZ）治療的患者中，PRRT治療確定有腫瘤的縮小或進(jìn)展的停止。目前，這種耐藥性的生物學(xué)機(jī)制尚不清楚，其他研究將有助于證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)并解釋其分子原因。相反，患者的年齡或性別，以及用于治療的放射性核素或多肽均非PRRT治療反應(yīng)的預(yù)測因子。此外，我們的患者沒有出現(xiàn)PRRT治療相關(guān)的副作用，但文獻(xiàn)中描述的兩例患者出現(xiàn)了短暫的骨髓抑制或面部疼痛。

我們的研究提出了一些批評(píng)。這是回顧性研究，患者群體小，治療方案不一致。此外，我們沒有對(duì)任何患者進(jìn)行劑量學(xué)評(píng)估。只有在Maclean等人的研究中，才發(fā)現(xiàn)三分之一的患者腫瘤攝取不均一(14)。然而，很少有關(guān)于侵襲性PT患者的PRRT的研究，當(dāng)所有其他治療都不能阻止腫瘤進(jìn)展和臨床損害時(shí)，這種方法可能是一個(gè)非常有用的選擇。

我們的研究提出了一些批評(píng)。這是回顧性研究，患者群體小，治療方案不一致。此外，我們沒有對(duì)任何患者進(jìn)行劑量學(xué)評(píng)估。只有在Maclean等的研究中，才發(fā)現(xiàn)三例患者中有一例腫瘤攝取不均一。然而，很少有關(guān)于進(jìn)襲性垂體腫瘤患者的PRRT治療的研究，當(dāng)所有其他治療都不能阻止腫瘤進(jìn)展和臨床損害時(shí)，這種方法可能是一個(gè)非常有用的選擇。

總之，我們的研究表明，在三分之一的進(jìn)襲性垂體腫瘤患者和五分之四的以前未接受替莫唑胺（TMZ）治療的患者中，PRRT治療可以誘導(dǎo)垂體腫瘤縮小和臨床和/或生化改善。與此同時(shí)，當(dāng)手術(shù)和放射治療未能控制腫瘤進(jìn)展時(shí)，PRRT是一種安全的治療選擇。然而，整體療效不能建立在現(xiàn)有的少數(shù)研究的基礎(chǔ)上，目前現(xiàn)有的證據(jù)因治療方式不一致而存在偏倚。因此，目前，PRRT治療只能在實(shí)驗(yàn)條件下，在所有常規(guī)方案都已實(shí)施過后，才可用于進(jìn)襲性垂體腫瘤。