駐大腦前線特工：“我發(fā)現(xiàn)，卒中靜脈溶栓時間窗或可延至9小時”

常說，時間就是大腦。卒中后越早進(jìn)行再灌注治療，越有機(jī)會獲得更佳預(yù)后，是所有神經(jīng)科醫(yī)師的共識。

在缺血性卒中發(fā)病后，指南推薦的靜脈溶栓窗為起病內(nèi)4.5小時之內(nèi)。這個時間限制太短，許多發(fā)現(xiàn)不及時、或在去往醫(yī)院的路上耽誤了時間的患者，很容易錯過溶栓時間窗。機(jī)械取栓雖然有更寬的時間窗，但很多醫(yī)院都無法開展。

所以，一直以來許多學(xué)者孜孜不倦地希冀，靜脈溶栓的時間窗能不能擴(kuò)大一點(diǎn)？

近期，發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上的EXTEND研究結(jié)果，探索了是否能放寬溶栓時間窗至9小時。它的結(jié)果似乎給人們帶來了好消息！

我們來回顧一下學(xué)者們在放寬溶栓時間窗上做出的一些努力。

去年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上的WAKE-UP研究曾經(jīng)給過我們一些希望。這項(xiàng)研究對溶栓病人的篩選標(biāo)準(zhǔn)不憑時間窗，而是依靠影像學(xué)證據(jù)：也即MRI影像學(xué)表現(xiàn)符合彌散加權(quán)成像-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列錯配（DWI-FLAIRmismatch）標(biāo)準(zhǔn)，這提示著還有可挽救的腦組織。

WAKE-UP研究的結(jié)果是積極的，其結(jié)果表明，對于起病時間不明的患者，若符合DWI-FLAIR-mismatch標(biāo)準(zhǔn)，相比于安慰劑組（41.8%），使用rt-PA進(jìn)行靜脈溶栓的醒后卒中患者（53.3%）功能預(yù)后更佳 [調(diào)整后優(yōu)勢比1.61；95%置信區(qū)間（CI）:1.09-2.36；P=0.02]。這結(jié)果無疑給了人們一劑強(qiáng)心針^[1]。

不過，去年的ECASS-4 EXTEND研究卻得出了陰性結(jié)果。該研究對發(fā)病4.5～9 h或醒后發(fā)病、有明顯影像學(xué)錯配的缺血性卒中患者進(jìn)行了阿替普酶溶栓治療。遺憾的是，與對照組相比，阿替普酶溶栓治療并未改善患者的90天改良后的Rankin評分（mRS評分）。與此同時，在該項(xiàng)研究中，使用阿替普酶溶栓治療的患者，較對照組有更高的死亡率^[2]。

（改良的Rankin評分）

難道，溶栓時間窗不能延長了嗎？讓我們回到這次發(fā)表的EXTEND研究上來，其結(jié)果還是非常喜人的^[3]！

這項(xiàng)多中心隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)納入病人標(biāo)準(zhǔn)主要基于起病時間（起病后4.5-9小時；對于醒后卒中病人，將入睡時間和醒來時間的中點(diǎn)作為起病時間）和影像學(xué)證據(jù)（CT灌注成像或MRI灌注成像提示存在低灌注但是可挽救的缺血腦組織）。然后，根據(jù)起病后第90天mRS評分評估治療有效性（主要比較了兩組患者獲得評分為0或1的情況）；另外，根據(jù)癥狀性顱內(nèi)出血情況評估了安全性。

最終，該研究納入了225名患者，其中，113名患者被隨機(jī)分配到阿替普酶溶栓組，剩余112名患者在安慰劑組。

在有效性方面，相比安慰劑組（33例，29.5%），阿替普酶溶栓組有更多患者獲得改良Rankin評分0-1分（40例，35.4%）（見下圖）。校正年齡和基線的臨床癥狀嚴(yán)重程度后，風(fēng)險(xiǎn)比RR為1.44，95%置信區(qū)間CI為1.01-2.06，P=0.04。

在安全性方面，相比安慰劑組（1例，0.9%），阿替普酶溶栓組（7例，6.2%）有更多患者出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血（校正RR:7.2,95%CI:0.97-53.5, p=0.05）。

因此，這項(xiàng)研究提示擴(kuò)大溶栓窗或許能使更多卒中患者獲益，但是癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)也更高。

未來，也許需要更多試驗(yàn)、更大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證，靜脈溶栓的時間窗是否能夠擴(kuò)大至9小時；或者說，未來，我們是否應(yīng)該不再采用“時間窗”的說法，而是應(yīng)用更精確的“組織窗”來篩選合適的病人？

許多相關(guān)問題也有待進(jìn)一步研究來探索答案。比如，如果靜脈溶栓能擴(kuò)大時間窗，那么，和機(jī)械取栓相比，在擴(kuò)大時間窗的情況下，哪種方式更適合卒中患者，哪種能帶來更好預(yù)后？再者，除了阿替普酶，其他溶栓藥是否也能在擴(kuò)大時間窗的情況下使患者獲益？讓我們期待后續(xù)的研究結(jié)果。

既然聊起靜脈溶栓，那就復(fù)習(xí)一下最新指南，請看下表。

2018年AHA/ASA急性缺血性卒中患者早期管理指南^[4]

02

駐大腦前線特工：“我發(fā)現(xiàn)，他汀調(diào)脂預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，這類患者最有希望獲益！”

使用他汀調(diào)脂是預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的重要手段。那么，哪類患者最有可能從調(diào)脂治療中獲益？

近日，發(fā)表在Stroke期刊上的一項(xiàng)研究針對該問題做了探索：如果患者的頸動脈內(nèi)膜中層厚度不同，他們從調(diào)脂治療中獲益的情況會不同嗎^[5]？

該研究共納入793名卒中患者，其中388名患者被隨機(jī)分配到普伐他汀治療組（每天10mg），405名患者在對照組。另外，根據(jù)患者在納入研究時的頸動脈內(nèi)膜中層厚度分成最厚組（≥0.931mm）、中等厚度組、較薄組（<0.812mm），然后分析了患者的五年卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對對照組，只有在基線頸動脈內(nèi)膜中層厚度最厚的患者中，普伐他汀治療組才降低動脈粥樣硬化性腦梗塞的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（P=0.045）（見下圖）

虛線代表普伐他汀治療組，實(shí)線代表對照組。圖A-C分別代表頸動脈內(nèi)膜中層厚度最薄組、中等厚度組和最厚組

另外，在未服用他汀的對照組患者中，相比基線頸動脈內(nèi)膜中層厚度最薄組，最厚組出現(xiàn)動脈粥樣硬化性腦梗塞的風(fēng)險(xiǎn)更高（風(fēng)險(xiǎn)比HR9.08，95%CI:1.15-71.43）。

因此，患者基線水平的頸動脈內(nèi)膜中層厚度越厚，普伐他汀越能降低其腦梗塞復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

他汀類藥物憑什么在卒中二級預(yù)防中這么牛掰？他汀可是個多面手，有諸多功能如降低低密度脂蛋白、抗炎、改善血管內(nèi)皮功能、減少氧化應(yīng)激、抑制平滑肌的生長等，這些都可能是它能進(jìn)行卒中二級預(yù)防的利器。

03

駐大腦前線特工：“我發(fā)現(xiàn)，手術(shù)處理小兒癲癇或可改善患兒的行為情感障礙”

對于兒童癲癇患者，除了癲癇癥狀本身帶來的痛苦以外，行為和情感障礙也是困擾著這些小患者的大問題，這些無疑會給患兒的生活帶來極大不便。對于有手術(shù)適應(yīng)證的患兒，手術(shù)無疑是緩解他們癲癇癥狀的利器。那么，手術(shù)除了有機(jī)會減少癲癇復(fù)發(fā)，是否也有可能改善患兒的行為和情感障礙？

近日，發(fā)表在Epilepsia期刊上的一項(xiàng)Meta分析便研究了該問題^[6]。

該研究共納入15項(xiàng)研究進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示：大部分研究提示，手術(shù)改善了癲癇患兒的行為和情感障礙情況。沒有研究顯示手術(shù)可導(dǎo)致癲癇患兒的行為和情感障礙惡化。另外，行為情感障礙的改善與癲癇預(yù)后更好相關(guān)。

不過，由于納入的這些研究質(zhì)量欠佳，該Meta分析獲得的結(jié)論，還有待進(jìn)一步研究進(jìn)行驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1] Thomalla G,  Simonsen CZ et al. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset. N Engl J Med. 2018 Aug 16;379(7):611-622.

[2] Ringleb P, Bendszus M, et al. Extending the time window for intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke using magnetic resonance imaging-based patient selection. Int J Stroke. 2019 Apr 4:1747493019840938.

[3] Ma H, Campbell BCV, Parsons MW, et al. Thrombolysis guided by perfusion imaging up to 9 hours after onset of stroke. N Engl J Med 2019; 380: 1795-803.

[4] William J. P, Alejandro A. R, Teri A, et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2018;49:e46–e99.

[5] Shinichi W, Masatoshi K, Kazuo M, et al. Baseline Carotid Intima-Media Thickness and Stroke Recurrence During Secondary Prevention With Pravastatin. Stroke. 2019;50:00-00.

[6] Colin R, Torsten B, Neil S, et al. Do behavior and emotions improve after pediatric epilepsy surgery? A systematic review. Epilepsia. 2019;1–13.