胚胎小鼠大腦皮層的共聚焦圖像。綠色：干細(xì)胞，紅色：中間祖細(xì)胞，白色：最終的神經(jīng)元，藍(lán)色：細(xì)胞核。

為了構(gòu)建新皮質(zhì)——一個(gè)涉及更高認(rèn)知功能的大腦區(qū)域，干細(xì)胞產(chǎn)生了數(shù)十億不同類型的神經(jīng)元。在一項(xiàng)最新的科學(xué)研究中，來(lái)自瑞士、比利時(shí)和奧地利科學(xué)技術(shù)研究所（IST）的神經(jīng)科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間的推移，新皮質(zhì)干細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷各種成熟狀態(tài)，每一種成熟狀態(tài)都會(huì)產(chǎn)生一種不同類型的神經(jīng)元，且正確神經(jīng)元類型的產(chǎn)生與特定的蛋白質(zhì)復(fù)合物有關(guān)。相關(guān)論文發(fā)表在《科學(xué)》雜志。

新皮質(zhì)以其深深的“溝壑”和“山脊”形成了我們對(duì)人腦的概念。大腦外層只有幾毫米厚，卻包含著超過(guò)150億個(gè)神經(jīng)元，它們處理信息，以便我們有意識(shí)地體驗(yàn)和感知世界。顯然，如果在胚胎的新皮質(zhì)發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)任何差錯(cuò)，就有可能引發(fā)與神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的功能障礙，包括自閉癥或精神分裂癥等精神疾病也有可能會(huì)發(fā)生。

然而，在發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)干細(xì)胞是如何形成大腦皮層的，目前還不完全清楚。不過(guò)瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)的Denis Jabaudon、比利時(shí)列日大學(xué)的Laurent Nguyen與奧地利IST研究小組的Simon Hippenmeyer教授一起為解析這個(gè)問(wèn)題邁出了重要一步：了解皮質(zhì)干細(xì)胞如何產(chǎn)生大量不同類型和功能的神經(jīng)元的，正是這些神經(jīng)元構(gòu)成了成年神經(jīng)元的多樣性。

這項(xiàng)新的研究表明，發(fā)育中的神經(jīng)干細(xì)胞在不同的時(shí)間點(diǎn)具有特定的基因表達(dá)（轉(zhuǎn)錄）程序。當(dāng)干細(xì)胞依次經(jīng)過(guò)不同的階段時(shí)，它們將這些轉(zhuǎn)錄的“指紋”傳遞給它們的子細(xì)胞，也就是產(chǎn)生的神經(jīng)元。引人注目的是，在新皮質(zhì)發(fā)育的不同階段，干細(xì)胞似乎具有不同的性質(zhì)和基因表達(dá)：在早期階段，干細(xì)胞往往具有主要調(diào)控細(xì)胞內(nèi)部過(guò)程的程序，如細(xì)胞周期控制。相反，在晚期，干細(xì)胞擁有的基因表達(dá)程序越來(lái)越需要外部信號(hào)，從而與環(huán)境相互作用。

研究人員懷疑，特定的調(diào)控蛋白可能參與控制不同基因表達(dá)程序的時(shí)間依賴性激活。他們發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)復(fù)合物——多梳抑制復(fù)合物2（PRC2），它只在早期干細(xì)胞中高表達(dá)，而在晚期干細(xì)胞中不表達(dá)。

關(guān)于PRC2是否真的能調(diào)控干細(xì)胞的時(shí)間依賴性成熟， 研究人員設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)來(lái)回答這個(gè)問(wèn)題，他們通過(guò)使用遺傳學(xué)方法，成功地消除了發(fā)育過(guò)程中神經(jīng)干細(xì)胞中PRC2的活性，結(jié)果證明他們的假設(shè)是正確的。

PRC2存在時(shí)正常的皮質(zhì)發(fā)育（上圖）與PRC2缺失時(shí)不規(guī)則的皮質(zhì)發(fā)育 （下圖）。不同的顏色代表不同的神經(jīng)干細(xì)胞成熟階段，不同時(shí)間點(diǎn)產(chǎn)生的神經(jīng)元類型也不同。沒(méi)有PRC2，干細(xì)胞成熟過(guò)快，因此產(chǎn)生的神經(jīng)元數(shù)量太少，導(dǎo)致了小頭畸形。

分裂的祖細(xì)胞（紅色）產(chǎn)生子細(xì)胞（綠色）。

PRC2的失活產(chǎn)生了嚴(yán)重的后果——干細(xì)胞無(wú)法正常成熟。在缺乏PRC2的情況下，干細(xì)胞似乎成熟得太快，因此在錯(cuò)誤的時(shí)間窗內(nèi)產(chǎn)生了錯(cuò)誤類型的神經(jīng)元。更引人注目的是，產(chǎn)生的神經(jīng)元總數(shù)也大幅減少，這導(dǎo)致了小型皮質(zhì)的產(chǎn)生以及不正確的神經(jīng)元細(xì)胞類型組成。

博士后學(xué)者Nicole Amberg說(shuō)：“研究結(jié)果表明大腦發(fā)育非常敏感。我們現(xiàn)在對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞在皮質(zhì)發(fā)育過(guò)程中如何產(chǎn)生正確類型和數(shù)量的神經(jīng)元有了更清晰的認(rèn)識(shí)，這有助于更好地理解人類大腦畸形和神經(jīng)發(fā)育障礙的基本機(jī)制?！?/p>

科界原創(chuàng)

編譯：花花

審稿：阿淼

責(zé)編：張夢(mèng)