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至本《精準(zhǔn)醫(yī)療病例本》是至本醫(yī)療科技推出的腫瘤精準(zhǔn)治療病例分享欄目。 主要目的：
本期導(dǎo)讀 隨著NCCN指南的推薦，8基因（EGFR、ALK、ROS-1、BRAF、KRAS、HER2、MET、RET、ROS1）檢測已成為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）靶向治療實(shí)踐的玉律金科。除了這些常見的驅(qū)動基因變異外，其他罕見基因在NSCLC發(fā)生發(fā)展中扮演了怎么樣的角色？是否具有臨床靶向治療的價值？今天，至本醫(yī)療科技有幸邀請到有著豐富肺癌靶向治療實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的上海肺科醫(yī)院的鄭迪教授，為大家分享一例FBXW7基因突變肺腺癌患者的治療案例。該案例由美國研究者報道，發(fā)表于2014年《Lung Cancer》雜志。 鄭 迪 教授 上海肺科醫(yī)院 中國醫(yī)藥教育協(xié)會肺部腫瘤專委會常委 上海市抗癌協(xié)會胸部腫瘤專業(yè)委員會委員 中國臨床腫瘤學(xué)會和美國臨床腫瘤學(xué)會會員 1. 病例簡介 基本信息：63歲具有吸煙史的女性 初診：2010年診斷為左肺上葉與肺門肺腺癌，伴有右腎上腺轉(zhuǎn)移 一線治療： 二線治療： 手術(shù)： 化療： 放療： 基于基因檢測結(jié)果靶向治療： 綜述：這是首例肺腺癌患者攜帶FBXW7失活突變，應(yīng)用mTOR抑制劑治療獲得成功的案例報道。患者為63歲具有吸煙史的女性，2010年診斷為IV期肺腺癌?；颊呦群蠼邮芑?、靶向治療、手術(shù)治療、放療多線治療，均在治療后1年內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。常見的肺癌基因檢測全為陰性，直到使用高通量測序（NGS）檢測發(fā)現(xiàn)了FBXW7失活突變。嘗試mTOR抑制劑坦西莫司取得了顯著的療效，患者臨床癥狀改善，體重增加，體力恢復(fù)，并能參加高爾夫、保齡球等運(yùn)動。 2. 病例亮點(diǎn)解讀 1. 患者在第一次用藥復(fù)發(fā)后就直接使用了厄洛替尼，結(jié)果疾病在5個月后就發(fā)生了進(jìn)展，疾病控制時間很短，您怎么看這個問題？ 鄭迪教授： 厄洛替尼是針對EGFR突變患者的靶向藥物，在該病例中使用厄洛替尼治療時未進(jìn)行基因檢測，治療時間只維持了5個月。結(jié)合病例發(fā)表時間分析，當(dāng)時醫(yī)生選擇這個方案是基于2010年的NCCN指南，厄羅替尼在肺癌的二線適應(yīng)癥并不要求做基因檢測。但隨著大家對EGFR這個基因研究的深入以及基因檢測技術(shù)的飛速發(fā)展，NCCN指南很快就明確了無論在一線還是二線，在使用厄羅替尼這類靶向藥物前都要進(jìn)行相關(guān)的基因檢測。因此以目前的角度看，盲試靶向藥物不可取。根據(jù)IPASS臨床試驗(yàn)結(jié)果，如果是野生型EGFR患者，厄洛替尼的療效還不如化療。我們可以看到，患者第三次疾病復(fù)發(fā)后，進(jìn)行常規(guī)基因檢測沒有檢測到基因變異，使用了培美曲塞聯(lián)合卡鉑的化療方案（目前針對肺腺癌最有效的化療方案），獲得了最長的疾病控制持續(xù)時間。因此，非小細(xì)胞肺癌靶向治療前一定要做基因檢測，基于基因分型診斷的精準(zhǔn)治療才能給病人帶來獲益。 2. 患者在二線藥物治療進(jìn)展后，很少見地進(jìn)行了手術(shù)，切除了腫瘤病灶，應(yīng)該怎樣評價這次手術(shù)在整個治療中的意義？ 鄭迪教授： 厄洛替尼治療進(jìn)展后，考慮到患者狀態(tài)不錯，分兩次進(jìn)行了包括頸部縱隔鏡術(shù)、左肺切除、胸膜外分離、心包內(nèi)分離、心包重建、右腎上腺切除手術(shù)，切除了肺原發(fā)灶和腎上腺轉(zhuǎn)移灶。這個手術(shù)在技術(shù)上非常具有挑戰(zhàn)性，從結(jié)果上看手術(shù)獲得了成功，11個月后才在右肺出現(xiàn)復(fù)發(fā)。手術(shù)并非IV期肺癌的推薦治療手段，但對于個別高度選擇的患者，例如孤立的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療仍有可能帶來一些生活質(zhì)量或生存期獲益。該患者手術(shù)的價值在于有效的降低了腫瘤負(fù)荷，獲得一段時間的無病生存，為其他治療贏得時間，并為后續(xù)的基因檢測、高通量測序提供了足夠的腫瘤組織。 3. 這位患者在2012年初進(jìn)行的EGFR、ALK等常見基因中并沒有發(fā)現(xiàn)基因突變，直到2013年 初使用高通量測序才發(fā)現(xiàn)了FBXW7非激活突變，您怎么看這個問題？這個FBXW7失活突變會不會在疾病發(fā)生初期就一直存在？ 鄭迪教授： 這位患者在第一次手術(shù)后，對EGFR、KRAS、BRAF、ALK重排和c-MET擴(kuò)增一一進(jìn)行了檢測（這些基因目前已經(jīng)寫入到NCCN指南，建議非小細(xì)胞肺癌患者在治療前第一時間檢測），但是很可惜并沒有發(fā)現(xiàn)變異，因此選用了培美曲塞聯(lián)合卡鉑的化療方案。11個月后疾病再次進(jìn)展，進(jìn)行高通量測序（NGS）發(fā)現(xiàn)FBXW7基因具有失活突變p.R465H，最后正是針對這個變異使用靶向藥物獲得了非常不錯的療效。FBXW7是一個略顯冷門的腫瘤相關(guān)基因，我查了下在PubMed數(shù)據(jù)庫僅有幾百篇癌癥相關(guān)文章（EGFR基因在26000篇以上）；TCGA數(shù)據(jù)庫中FBXW7在肺腺癌變異比例為1.2-4.4%。這類不常見基因在過去的臨床治療中根本不會被考慮檢測，而這更體現(xiàn)了目前NGS在臨床基因變異檢測優(yōu)勢:在覆蓋常規(guī)基因檢測位點(diǎn)的同時，還能同時檢測到其他相對少見的基因突變情況，為患者的治療提供了更全面的診斷信息。 是否一開始就存在這個突變，我覺得有兩種可能： 4. 該患者最后使用了坦西莫司獲得了很好的療效，我們從中能得到哪些啟示？如果您是該患者的主治醫(yī)生，您會做怎么樣的考慮？ 鄭迪教授： 坦西莫司是針對mTOR的靶向藥物，但目前批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是腎癌，這位患者發(fā)生了FBXW7失活突變，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)可能對mTOR抑制劑敏感(見后續(xù)基因和藥物有效機(jī)理分析)。幸運(yùn)的是使用坦西莫司后患者的疾病獲得了非常好的控制，并能參與體育運(yùn)動。這個病例給我們?nèi)齻€啟示： 1）進(jìn)入精準(zhǔn)治療時代，當(dāng)化療失去作用或者標(biāo)準(zhǔn)治療方案的療效進(jìn)入瓶頸的時候，靶向治療是我們需要尋找的突破口。對于這些沒有常見基因變異靶點(diǎn)的患者來說，可以考慮嘗試使用跨適應(yīng)癥靶向藥物，而這些靶向藥物更不能盲吃，一定要基于和這個藥物有關(guān)的靶點(diǎn)檢測結(jié)果來進(jìn)行使用。 2）我們需要清晰認(rèn)識到，目前靶向藥物的獲批是基于它的作用靶點(diǎn)，批準(zhǔn)的適應(yīng)癥更多是因?yàn)檫@個作用靶點(diǎn)在這類腫瘤中出現(xiàn)的頻率更高，但并不代表其他癌種中不會出現(xiàn)相同或相似的用藥靶點(diǎn)。 3）目前常規(guī)的幾種肺癌基因檢測覆蓋有限，只能檢測到已知的熱點(diǎn)突變位點(diǎn)，而新的NGS技術(shù)能夠找到之前我們沒有關(guān)注到的新的基因變異靶點(diǎn)，正是這些新靶點(diǎn)為我們?yōu)榛颊呤褂闷渌邢蛩幬?，以獲得更好的療效突破提供了機(jī)會。 如果該病例是我的患者，根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)條件，我會建議患者在治療前進(jìn)行NGS檢測：如果檢測結(jié)果為常見肺癌驅(qū)動基因突變（EGFR、ALK、ROS-1、RET、BRAF、HER2、MET、KRAS），則根據(jù)指南建議進(jìn)行相應(yīng)的靶向治療；如果檢測結(jié)果為其他基因突變，在還有標(biāo)準(zhǔn)治療的情況下，優(yōu)先進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療，療效進(jìn)入瓶頸期后根據(jù)檢測結(jié)果，在和患者溝通同意后，使用相應(yīng)靶向藥物進(jìn)行治療；如果檢測沒有找到可用藥的基因變異，則遵循指南和循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行常規(guī)化療。NGS檢測技術(shù)為患者使用其他靶向藥物提供了可能，提供了新的治療希望。 3. 分子機(jī)制解析 關(guān)于本病例中提到的FBXW7非激活突變，mTOR信號通路以及坦西莫司的治療機(jī)制，我們邀請至本醫(yī)療科技的王歡博士進(jìn)行補(bǔ)充解析。 王 歡 博士 至本醫(yī)療科技 醫(yī)學(xué)聯(lián)絡(luò)官 中山大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)專業(yè)博士 師從著名基因治療先驅(qū)James M Wilson教授 曾在Life technologies和Thermo Fisher公司任職技術(shù)應(yīng)用專家，專注于NGS技術(shù)在腫瘤與遺傳疾病中的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，對基因在治療方面的應(yīng)用有著深刻的了解 1. FBXW7基因及失活突變： FBXW7的全名是F-box and WD repeat-domain containing 7，也叫hCDC4、FBW4、hAGO。它編碼的蛋白是FBOX家族的成員，是多亞基泛素連接酶SCF的底物識別成員，參與調(diào)控一些原癌基因蛋白（如周期素E1、c-Myc 、c-Jun 、Notch等）依賴泛素的蛋白酶解，也會促進(jìn)促癌蛋白mTOR的降解；同時它也是依賴于p53的抑癌基因與細(xì)胞周期調(diào)控基因，在細(xì)胞周期、分化與凋亡中起著重要的作用。總體來說FBXW7是一個抑癌基因，可通過降解mTOR、Notch等促癌蛋白質(zhì)發(fā)揮腫瘤抑制作用。R465H突變會導(dǎo)致FBXW7無法與泛素化底物結(jié)合，無法降解促癌蛋白質(zhì)，這種突變就是FBXW7的失活突變。FBXW7在許多腫瘤中都會發(fā)生缺失/突變，總的突變率約為6%。 2. mTOR通路及相關(guān)藥物： mTOR是一個絲氨酸-蘇氨酸激酶，屬于PI3K相關(guān)的激酶家族，參與介導(dǎo)生長、營養(yǎng)、能量獲取等來調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡等。mTOR處于腫瘤信號通路的關(guān)鍵位置，針對mTOR的抑制劑被廣泛應(yīng)用于腫瘤的靶向治療。常見的有西羅莫司（又稱雷帕霉素、雷帕鳴）、依維莫司、坦西莫司以及處于臨床試驗(yàn)階段的第二代、第三代mTOR抑制劑。對于抑制劑在腫瘤治療中的應(yīng)用尚無明確的指導(dǎo)原則。 由于三代mTOR抑制劑分別作用于mTOR蛋白的不同結(jié)構(gòu)域，當(dāng)一代mTOR抑制劑治療出現(xiàn)耐藥時，可根據(jù)其情況選擇二代或三代mTOR抑制劑 3. FBXW7失活突變可能對mTOR抑制劑敏感： FBXW7是一個抑癌基因，其下游調(diào)控包括mTOR在內(nèi)的多個基因；當(dāng)FBXW7發(fā)生突變時，F(xiàn)BXW7對底物抑制功能喪失，mTOR就不受抑制而過表達(dá)進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖與侵襲；此時，利用mTOR抑制劑來替代或補(bǔ)充失活FBXW7對mTOR基因抑制作用，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖與侵襲的目的（如下圖）。 小結(jié)
★ 除指南推薦的NSCLC常規(guī)8基因檢測外，罕見基因變異同樣能帶來靶向治療機(jī)會 ★ 非小細(xì)胞肺癌靶向治療前一定要做基因檢測，盲試不可取。 ★ 高通量測序技術(shù)揭示既往未被關(guān)注的基因變異和治療靶點(diǎn)，為患者提供全新的治療機(jī)會。在患者經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，推薦使用二代測序進(jìn)行基因檢測。 ★ 非適應(yīng)癥瘤種同樣可能存在靶向藥物的敏感基因變異，因此基于靶點(diǎn)通路進(jìn)行靶向藥物跨適應(yīng)癥選擇在理論上是合理的。
1、Villaruz LC, Socinski MA. Temsirolimus therapy in a patient with lung adenocarcinoma harboring an FBXW7 mutation. Lung Cancer. 2014 Feb;83(2):300-1. 2、Malyukova A, et al. The tumor suppressor gene hCDC4 is frequently mutated in human T-cell acute lymphoblastic leukemia with functional consequences for Notch signaling. Cancer Res. 2007 Jun 15;67(12):5611-6. 3、Cao J, et al. Fbxw7 Tumor Suppressor: A Vital Regulator Contributes to Human Tumorigenesis. Medicine (Baltimore). 2016 Feb;95(7):e2496. 4、Davis RJ, et al. Tumor suppression by the Fbw7 ubiquitin ligase: mechanisms and opportunities. Cancer Cell. 2014 Oct 13;26(4):455-64. 5、Rodrik-Outmezguine VS, et al. Overcoming mTOR resistance mutations with a new-generation mTOR inhibitor. Nature. 2016 May 18;534(7606):272-6. |
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