Neal S. Young

Phillip Scheinberg

Johnson M. Liu

葉向軍、龔旭波、許曉華譯  

盧興國審校

骨髓衰竭綜合癥的特征是血細胞生成不足導致外周血中紅細胞、白細胞和（或）血小板數(shù)減低。骨髓衰竭可以是獲得性或遺傳性的，可影響到所有三系血細胞，造成全血細胞減少。在大多數(shù)情況下，骨髓顯示單純的相關(guān)幼稚細胞缺陷，但也可出現(xiàn)相對的多細胞性骨髓，可能是因為無效造血，并與細胞遺傳學異常相關(guān)（見第七章）或有遺傳學改變的細胞，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH），因為它與再生障礙性貧血（AA）關(guān)系密切，故在本章中討論。即使是典型的AA綜合征，在臨床上和病理生理上也可與相關(guān)疾病相重疊（圖1）。

圖1　骨髓衰竭綜合征之間關(guān)系

AA為再生障礙性貧血; AML為急性髓細胞白血病;MDS為骨髓增生異常綜合征; PNH為陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿

圖 ２  血細胞減少的鑒別診斷

AA為再生障礙性貧血; MDS為骨髓增生異常綜合征; PNH為陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿

獲得性AA的特點是全血細胞減少伴骨髓增生減低，骨髓常呈空巢狀。

在西方AA罕見，在歐洲的發(fā)病率約每年2/1000000。在東亞和一些發(fā)展中國家中，AA發(fā)病率高至西方的2~3倍。大多數(shù)系列報道中，AA的多數(shù)患者較為年輕，大部分在15~25歲發(fā)病。從以往統(tǒng)計數(shù)據(jù)看，化學品（苯）和藥物（氯霉素）被涉嫌致病，但無令人滿意的發(fā)病機制可以解釋。當前，認為最重要的相關(guān)物質(zhì)有非甾體抗炎藥、抗甲狀腺藥、青霉胺、別嘌呤醇和金制劑，國際再生障礙性貧血和粒細胞缺乏癥研究機構(gòu)列出的相關(guān)藥物見表1。盡管如此，大多數(shù)AA為特發(fā)性或患者無特定的環(huán)境因素。

表1與再生障礙性貧血發(fā)病相關(guān)的藥物

正如骨髓標本、CD34細胞數(shù)、磁共振成像或祖細胞功能試驗所示，所有AA造血都嚴重減退。臨床和實驗室研究表明，大部分獲得性AA繼發(fā)于免疫介導的細胞毒性T細胞及其細胞因子（特別是γ-干擾素和α-腫瘤壞死因子對造血細胞的破壞）。少數(shù)情況下，骨髓衰竭發(fā)生在傳染性單核細胞增多（EB病毒感染）后，并成為俗稱的肝炎后AA綜合征，它與任何已知的肝炎病毒無關(guān)，是EB病毒和假定的血清學陰性肝炎致病因子的行為觸發(fā)免疫系統(tǒng)活化所致。相反，微小病毒B19直接感染并殺死紅系祖細胞所致的純紅細胞再障，而非AA。腫瘤化療后出現(xiàn)細胞毒性因子直接殺死骨髓細胞，造成暫時的骨髓再生障礙，但可能很少與特異性藥物相關(guān)AA的機制相同。

最常見的臨床表現(xiàn)是貧血所致的乏力、虛弱、倦怠、頭痛，以及中老年患者中的呼吸困難和胸部疼痛。

血小板減少主要引起黏膜皮膚出血。在疾病早期就常主訴皮膚和黏膜瘀點、鼻衄和牙齦出血。由低血小板引起的出血并不明顯，除非伴發(fā)其他病變，如胃炎和肺部真菌感染。血小板減少最危險的并發(fā)癥是顱內(nèi)出血。

中性粒細胞減少可發(fā)生感染現(xiàn)象。醬油樣尿提示PNH。偶爾血常規(guī)或術(shù)前檢查意外發(fā)現(xiàn)中等程度的血細胞減少，且無全身癥狀（不適、食欲不振和體重減輕）。

查體可見極少有異常表現(xiàn)的良好患者，也可見全身中毒癥狀的急性危重患者。惡病質(zhì)、淋巴結(jié)腫大、脾腫大不見，若有則提示其他疾病。

貧血可從皮膚黏膜及甲床蒼白反映出來。皮膚色素過深或過淺區(qū)域，手和拇指異常，身材矮?。ǚ犊赡嶝氀讣谞I養(yǎng)不良和口腔白斑（先天性角化不良）則提示遺傳性AA。

（一）診斷與鑒別診斷

● 顯著的全血細胞減少癥或三系中兩系（也可一系）細胞減少。

● 外周血涂片顯示血小板、中性粒細胞和紅細胞（形態(tài)正常）減少。

● 不存在可提示外周血破壞的小球形紅細胞和巨大血小板。

● 骨髓活檢（1厘米長度標本）示增生明顯減低；在骨髓涂片中可見殘余淋巴細胞、漿細胞和肥大細胞。

● 全部骨髓活檢細胞構(gòu)成比減低（<30％，不包括淋巴細胞），但可有灶性細胞結(jié)構(gòu)，即所謂的造血熱點。

● 幾乎總是無原始粒細胞和巨核細胞

● 骨髓細胞遺傳學正常

在繼發(fā)性骨髓衰竭中，通常是中等程度的全血細胞減少，而且從病史和體格檢查中常可發(fā)現(xiàn)明顯的基礎(chǔ)性疾?。ɡ缇凭愿尾〉闹┲腽?，其他自身免疫性疾病或感染）。但全血細胞減少癥有多種原因，其中AA并不是最常見的（表2）。

表2. 全血細胞減少的鑒別診斷

表3 容易與再生障礙性貧血混淆的疾病

（二）最重要的是鑒別原發(fā)骨髓疾病

見表3和圖２B。

有家族史者應高度懷疑發(fā)生在成人中的遺傳性AA。患者40歲以內(nèi)（如家族史或檢查提示，可>40歲）應做范可尼貧血檢查。表型異常在范可尼貧血和先天性角化不良中都有詳細描述，但成人發(fā)病的遺傳性AA，可能在常規(guī)體檢時僅有輕微體征或沒有任何特殊表現(xiàn)。

大約20％骨髓增生異常綜合征（MDS）骨髓低細胞量，而AA中即使出現(xiàn)病態(tài)改變也是非常輕微和僅限于紅細胞。MDS中，類巨變更為明顯，巨核細胞未減少，并可見異常小的與單個核的巨核細胞，髓系幼稚細胞可增加但顆粒常較少。AA的骨髓細胞染色體分析幾乎都正常，而MDS常與細胞遺傳學異常有關(guān)。有時因兩者不易鑒別，宜稱作為AA-MDS。

在骨髓衰竭中，PNH小克隆擴增常見（高達50％病例），現(xiàn)在流式細胞儀已取代Ham試驗。隨著時間的推移克隆大小的增長可能導致臨床溶血，但血栓罕見。

兒童急性淋巴細胞白血病和老年人急性髓細胞白血病有時會出現(xiàn)全血細胞減少和骨髓增生減低。

骨髓纖維化有特征性的幼粒幼紅細胞血象，骨髓干抽（不像AA中的水樣），而且肝脾腫大常見。

大顆粒淋巴細胞增多癥的特征是長時間的外周血大顆粒淋巴細胞數(shù)增加，而中性粒細胞減少，較少貧血或血小板減少。骨髓細胞量通常正常。診斷基于流式細胞分析或T細胞受體重排的分子學依據(jù)。

（三）重型AA

以下三個外周血計數(shù)標準中符合兩個即定義為嚴重AA。

● 中性粒細胞絕對計數(shù)<0.5×10⁹/L

● 血小板計數(shù)<20×10⁹/L

●網(wǎng)織紅細胞計數(shù)（自動計數(shù)）<60×10⁹/L