對于這幾類霧化吸入藥物，我們的了解還遠遠不夠，仍需深入一步“格物”——了解其各自的作用機制，進而“致知”——應(yīng)用于臨床。

 ICS¹

1) 作用機制

糖皮質(zhì)激素(GS)抗炎作用基本機制可分為經(jīng)典途徑(基因途徑)和非經(jīng)典途徑(非基因途徑) (圖1²)。

• 經(jīng)典途徑：GS易通過細胞膜進入細胞膜與細胞質(zhì)內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合形成活化的GS-GR復(fù)合物，進入細胞核內(nèi)啟動基因轉(zhuǎn)錄，引起轉(zhuǎn)錄增加或減少，改變介質(zhì)相關(guān)蛋白的水平，對炎癥反應(yīng)所必需的細胞和分子產(chǎn)生影響而發(fā)揮抗炎作用。經(jīng)典途徑屬于延遲反應(yīng)，一般需要數(shù)小時起效

• 非經(jīng)典途徑：GS直接作用于細胞膜膜受體，數(shù)分鐘起效。膜受體的數(shù)量僅占受體總量的10%-25%，且解離常數(shù)遠高于細胞質(zhì)受體的解離常數(shù)。因此需要大劑量ICS才能啟動非經(jīng)典途徑

圖1.糖皮質(zhì)激素作用機制

藥學(xué)特性¹

理想的ICS應(yīng)包括以下幾個特點：空氣動力學(xué)粒徑<５μｍ，口服生物利用度低，受體親和力高，肺內(nèi)滯留時間長，蛋白結(jié)合率高，系統(tǒng)清除快等。

• 體內(nèi)過程：ICS吸入后，部分經(jīng)氣道在肺部沉積而發(fā)揮肺部的抗炎效應(yīng)，而其他大部分沉積在口咽部；ICS生物利用度是經(jīng)氣道吸收入血(肺生物利用度)和經(jīng)腸道吸收入血(口服生物利用度)的總和(圖2)

圖2.ICS體內(nèi)代謝過程

• 其他藥學(xué)特性：顆粒粒徑、受體親和力與抗炎活性、親脂性、酯化作用和分布容積、前體藥物(圖3)

圖3.ICS藥學(xué)特性

SABA¹

1) 作用機制

SABA通過興奮氣道平滑肌和肥大細胞膜表面的β₂受體，活化腺苷酸環(huán)化酶(AC)，增加細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的合成，舒張氣道平滑肌，穩(wěn)定肥大細胞膜而發(fā)揮作用(圖4)。ICS與SABA聯(lián)合應(yīng)用時具有協(xié)同作用，ICS可上調(diào)β₂受體表達，減少因β₂受體下調(diào)導(dǎo)致的β 激動劑耐受性，而SABA可促進糖皮質(zhì)激素受體易位，增加其抗炎作用。

圖4.SABA作用機制

2) 藥學(xué)特性(圖5)

圖5.SABA藥學(xué)特性

SAMA¹

1) 作用機制

SAMA通過與內(nèi)源性膽堿競爭靶細胞上的毒蕈堿受體(Ｍ受體)而發(fā)揮作用。SAMA拮抗M1及M3受體可舒張支氣管平滑肌并抑制黏液高分泌狀態(tài)，拮抗Ｍ2受體則促使神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，使支氣管收縮，因此部分削弱了拮抗M1和M3受體所帶來的支氣管舒張作用。

2) 藥學(xué)特性

SAMA一般在15min內(nèi)起效，1-2h達峰值，持續(xù)4-6h。

黏液溶解劑¹

1) 作用機制

國內(nèi)上市的黏液溶解劑霧化吸入制劑僅有乙酰半胱氨酸(圖6)。目前國內(nèi)尚無氨溴索霧化制劑，氨溴索注射液說明書并無霧化吸入的用法，其霧化吸入的用法用量、配置濃度及療效、安全性尚需更多臨床研究驗證。

圖6.Ｎ-乙酰半胱氨酸作用機制

2) 藥學(xué)特性

Ｎ-乙酰半胱氨酸經(jīng)霧化吸入后，可快速到達肺部病變部位?？诜蜃⑸溆盟幍鞍捉Y(jié)合率66％-87％，體內(nèi)分布容積，0.47Ｌ·kg^-1，腎臟清除率約占總體清除率的30％。

ICS、SABA、SAMA的臨床應(yīng)用(表1)

目前中國已上市的霧化吸入用ICS有布地奈德、丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松，ICS在臨床應(yīng)用較為廣泛；已上市的SABA有特布他林和沙丁胺醇；國內(nèi)上市的SAMA霧化制劑僅有異丙托溴銨及其復(fù)方制劑。

表1.常見ICS和支氣管舒張劑的臨床應(yīng)用及推薦給藥方案

黏液溶解劑的臨床應(yīng)用

吸入用N-乙酰半胱氨酸溶液在臨床用于治療濃稠黏液分泌物過多的呼吸道疾病(圖7)。

圖7.吸入用N-乙酰半胱氨酸溶液臨床應(yīng)用的疾病

吸入用N-乙酰半胱氨酸溶液根據(jù)患者的臨床反應(yīng)和治療效果調(diào)整用藥的相關(guān)劑量和次數(shù)，且不必區(qū)別成人和兒童(不用于2歲以下兒童，圖8)。

圖8.吸入用N-乙酰半胱氨酸溶液用法用量

通過本期對常用霧化吸入藥物的作用機制和臨床應(yīng)用的介紹，相信您已對霧化吸入已達到了“格物致知”，知其然也知其所以然了。

參考文獻

1.中華醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會.醫(yī)藥導(dǎo)報.2019.38(2):135-146.

2.Horvath G,et al. Eur Respir J. 2006 Jan;27(1):172-87.

(審批號： CN-27627，有效期：2021-4-28）

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