乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢。目前，乳腺癌的治療包括外科手術(shù)治療、藥物治療、放射性療法等。 藥物治療包括化療、內(nèi)分泌、生物和免疫治療等。

隨著乳腺癌分子分型研究和分子生物學(xué)研究的逐漸深入，靶向治療在臨床上的研究與應(yīng)用取得較大突破，使乳腺癌進(jìn)入靶向治療時(shí)代。

通過基因檢測尋找潛在的治療靶點(diǎn)和靶向治療藥物，可高效選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，減少對正常組織損傷，不良反應(yīng)小。

臨床上根據(jù)癌細(xì)胞雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）以及人表皮生長因子受體2（human epidermal growth receptor 2，HER2）的表達(dá)情況，將乳腺癌分為ER陽性的Luminal型（包括A型和B型）、HER2表達(dá)陽性的Her2型以及ER、PR、HER2表達(dá)均為陰性的三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）4種分子亞型，分子分型診斷與臨床的治療和預(yù)后有著緊密聯(lián)系。

靶向治療是藥物治療，根據(jù)患者的基因型的情況，判斷選擇相應(yīng)的靶向治療藥物。

接下來介紹一下主要的乳腺癌靶向治療藥物。

1984年美國學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)乳腺癌的HER2基因，此后，阻斷HER2信號通路成為靶向治療研究的主要策略。

曲妥珠單抗（Trastuzumab，Herceptin?）是一種重組 DNA 衍生的人源化單克隆抗體，能選擇性作用于 HER2 受體的細(xì)胞外部。 其通過 PI3K 和 MAPK 通路下調(diào)細(xì)胞內(nèi)信號，并激活體內(nèi)免疫應(yīng)答來發(fā)揮抵抗作用。指南推薦曲妥珠單抗聯(lián)合化療是 HER2陽性乳腺癌病人晚期一線以及輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

帕妥珠單抗（Pertuzumab，Perjeta?）是人工合成靶向HER2的另一種人源化單克隆抗體，與HER2的胞外區(qū)結(jié)合，可以抑制HER2與家族其他成員二聚體的形成，阻斷信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，概要聯(lián)合曲妥珠單抗能夠發(fā)揮協(xié)同阻斷HER2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)帕妥珠單抗用于聯(lián)合紫杉醇類和曲妥珠單抗作為治療HER2轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療藥物。

來那替尼 （neratinib，Nerlynx）是一種口服的、有效的不可逆的絡(luò)氨酸激酶抑制劑，用于延長輔助治療早期HER2過表達(dá)/擴(kuò)增乳腺癌的成年患者，通過阻止通過表皮生長因子受體（EGFR），HER1，HER2和HER4信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，達(dá)到抗癌的目的。它是首個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)的“強(qiáng)化輔助治療”用藥，用于已完成標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗輔助治療，疾病未進(jìn)展但存在高危因素的乳腺癌患者。

TDM-1（Kadcyla，Ado-trastuzumab emtansine）是一種與化療藥物相結(jié)合的單克隆抗體，適用于正在接收輔助曲妥珠單抗治療時(shí)復(fù)發(fā)或者接受輔助曲妥珠治療6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者。

在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中， PI3K/AKT/mTOR通路發(fā)揮重要作用。它一方面處于HER2通路下游，PI3K/AKT/ mTOR通路活化參與曲妥珠單抗治療耐藥；另一方面，它還與雌激素受體（ER）信號通路交互激活，參與內(nèi)分泌治療繼 發(fā)耐藥的發(fā)病機(jī)制。

依維莫司（Everolimus，Afinitor?）是mTOR靶蛋白的抑制劑，能夠通過抑制PI3K/AKT/ mTOR通路活性，逆轉(zhuǎn)芳香化酶抑制劑耐藥。

帕博西尼 （Palbociclib，Ibrance?）

Palbociclib以 CDK4/CDK6 為靶點(diǎn)治療 ER 陽性和 HER2 陰性乳腺癌患者，具有選擇性好，治療指數(shù)高和毒性作用小等特點(diǎn)。2015年2月美國FDA加速批準(zhǔn)了palbociclib聯(lián)合來曲唑作為初始方案治療絕經(jīng)后 ER陽性、HER2陰性晚期乳腺癌。

瑞博西尼 （Ribociclib，Kisqali?）

2017年03月13日由諾華（Novartis）研發(fā)的口服靶向抗癌藥瑞博西尼Kisqali（前稱LEE011）獲FDA批準(zhǔn)，瑞博西尼Kisqali用于聯(lián)合芳香酶抑制劑一線治療絕經(jīng)后HR+以及HER2 -的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

玻瑪西尼（Abemaciclib，Verzenio?）

2017年9月28日， FDA批準(zhǔn)了禮來公司的Verzenio，主要用于治療接受內(nèi)分泌療法后疾病進(jìn)展的激素受體（HR）陽性以及人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。

BRCA基因是目前發(fā)現(xiàn)的乳腺癌高外顯率抑癌基因，與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

奧拉帕尼：（Olaparib ，Lynparza?）

Olaparib 是 FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè) PAＲP 抑制劑， 對治療基因缺陷型卵巢癌療效較好。大量臨床前及臨床研究證實(shí) Olaparib 在治療 DNA 乳腺癌方面有明顯療效，但在治療三陰性乳腺癌方面療效并不理想。

芳香化酶抑制劑

依西美坦（Exemestane，Aromasin?）是甾體類口服不可逆芳香化酶抑制，它可選擇性地靶向并永久地與芳構(gòu)化酶相結(jié)合，一旦發(fā)生依西美坦與酶的結(jié)合，則該酶永遠(yuǎn)不能再制造雌激素.可抑制提供雌激素給癌細(xì)胞，并幫助防止細(xì)胞繼續(xù)生長，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的輔助治療。

來曲唑（Letrozole，F(xiàn)emara?）通過抑制芳香化酶活性，降低E2水平，從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用，用于絕經(jīng)后雌激素受體（ER/PR陽性）陽性的乳腺癌患者。

阿那曲唑（Anastrozole，Arimidex?）是一種選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑，臨床上可以運(yùn)用于他莫昔芬及其它抗雌激素療法仍不能控制的絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌，絕經(jīng)后婦女雌激素陽性的早期乳腺癌的輔助治療。

雌激素受體調(diào)節(jié)劑

雌激素受體調(diào)節(jié)劑是乳腺癌患者常用的內(nèi)分泌治療藥物之一，其作用機(jī)制是藥物和雌激素受體（ER）結(jié)合，使雌激素?zé)o法和ER結(jié)合而起作用，即競爭性抑制作用。

他莫昔芬（Tamoxifen，Nolvadex）分子結(jié)構(gòu)與E2類似，能競爭性結(jié)合ER，并與ER形成穩(wěn)定的復(fù)合物，轉(zhuǎn)運(yùn)入核，阻止染色體基因開放和轉(zhuǎn)錄過程，從而使ER依賴的癌細(xì)胞生長受到抑制。他莫昔芬被美國ASCO、NCCN指南、歐洲StGallen指南及中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)指南推薦為內(nèi)分泌治療的首選藥物，不僅減少原位乳腺癌的復(fù)發(fā)，而且大幅度降低對側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其適用于絕經(jīng)前激素受體陽性患者。