 作者：華 星-陜西省安康市中心醫(yī)院 審核：夏萬寶-上海市松江區(qū)中心醫(yī)院 自關(guān)注細(xì)胞形態(tài)學(xué)以來，我發(fā)現(xiàn)并與老師徹夜交流的第一例白血病案例就是慢性粒細(xì)胞白血病(CML)，難掩收獲之喜悅，連夜載入日記中；以至于每每再見時(shí)，總有一種特殊的情愫在其中，饒有趣味。CML 無論是從細(xì)胞形態(tài)還是散點(diǎn)分布上都具有其特有的直觀與可觀性，頓使人萌生一種強(qiáng)烈執(zhí)著的想要追本溯源，一探究竟的學(xué)習(xí)熱情與動力。 紙上得來終覺淺，絕知此事要躬行；血液形態(tài)學(xué)檢驗(yàn)是血液疾病診斷與治療的基礎(chǔ)，血液象和骨髓象細(xì)胞的正確識別與計(jì)數(shù)是細(xì)胞診斷之根本，細(xì)胞判斷失誤可能會造成重大誤診，為減少這一情況，下面將對慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）的診斷標(biāo)準(zhǔn)、外周血片與散點(diǎn)特征等逐一詳解，讓高清美圖帶我們一起“識細(xì)胞、辨真?zhèn)巍?，共享輕松學(xué)習(xí)之樂趣。 簡要病史 患者男，58 歲，正常體檢中查見白細(xì)胞異常升高，白細(xì)胞五分類未分；臨床表現(xiàn)為巨脾；以病因待查收入我院血液科。 血常規(guī)數(shù)據(jù)及散點(diǎn)圖如下： WBC Flag(s)提示： 1.WBC Abn Scattergram（白細(xì)胞散點(diǎn)圖異常）； 2.Neutrophilia（中性粒細(xì)胞增加）； 3.Lymphocytosis（淋巴細(xì)胞增加）； 4.Monocytosis（單核細(xì)胞增加）； 5.Eosinophilia（嗜酸性粒細(xì)胞增加）； 6.Basophilia（嗜堿性粒細(xì)胞增加）； 7.Leukocytosis（白細(xì)胞增加）； 8.NRBC Present（有核紅細(xì)胞增加）； 9.IG Present（幼稚粒細(xì)胞增加）； 10.Blast?（原始細(xì)胞？）。 散點(diǎn)圖分析 WDF 通道（如紅圈所示） （1）單核細(xì)胞區(qū)域散點(diǎn)異常：提示可有少量的原始細(xì)胞； （2）正常中性細(xì)胞區(qū)域上方一出現(xiàn)散點(diǎn)異常：提示幼稚粒細(xì)胞增多，以中性中、晚幼粒細(xì)胞為主； （3）嗜酸性粒細(xì)胞區(qū)散點(diǎn)異常：提示嗜酸性粒細(xì)胞增多。 WNR 通道（如紅圈所示） （1）有核紅細(xì)胞區(qū)出現(xiàn)異常散點(diǎn)：提示有有核紅細(xì)胞； （2）嗜堿性粒細(xì)胞區(qū)散點(diǎn)異常：提示嗜堿性粒細(xì)胞增多。 WPC 通道（如紅圈所示） （1）正常淋巴細(xì)胞區(qū)域上方出現(xiàn)異常散點(diǎn)：提示原始淋巴細(xì)胞、異常淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等，而本例出現(xiàn)異常散點(diǎn)，個(gè)人考慮是有核紅細(xì)胞（中幼紅細(xì)胞）干擾的可能性大； （2）正常淋巴細(xì)胞區(qū)域下方出現(xiàn)異常散點(diǎn)：提示有原始細(xì)胞，該類原始細(xì)胞為髓系。 外周血涂片 01 中性中幼粒細(xì)胞 點(diǎn)擊上方查看答案 02 嗜酸性中幼粒細(xì)胞 點(diǎn)擊上方查看答案 03 中幼紅細(xì)胞 點(diǎn)擊上方查看答案 04 早幼粒細(xì)胞 點(diǎn)擊上方查看答案 05
嗜堿性分葉核粒細(xì)胞 點(diǎn)擊上方查看答案 06
黑色：中性晚幼粒細(xì)胞；黃色：嗜堿性分葉核粒細(xì)胞；藍(lán)色：中性桿狀核粒細(xì)胞；綠色：中性中幼粒細(xì)胞 點(diǎn)擊上方查看答案 07
原始粒細(xì)胞 點(diǎn)擊上方查看答案 07
紅色：原始粒細(xì)胞；黃色：嗜堿性分葉核粒細(xì)胞；綠色：中性晚幼粒細(xì)胞 點(diǎn)擊上方查看答案 08
中性中幼粒細(xì)胞 點(diǎn)擊上方查看答案 09
中性中幼粒細(xì)胞 點(diǎn)擊上方查看答案 10
早幼粒細(xì)胞 點(diǎn)擊上方查看答案 分析 一、外周血片總結(jié)： 1.可見原始及幼稚粒細(xì)胞，幼稚粒細(xì)胞以中性中、晚幼粒細(xì)胞為主，早幼粒細(xì)胞偶見；嗜堿性粒細(xì)胞易見，嗜酸性粒細(xì)胞可見； 2.紅細(xì)胞大小均一，未見明顯異常，有核紅細(xì)胞 4 個(gè)/100 個(gè)白細(xì)胞； 3.血小板大小均一，偶見大血小板； 4.未見寄生蟲。 二、考慮慢性粒細(xì)胞白血病之血象，建議骨穿待診。 三、經(jīng)骨穿及 BCR/ABL 基因檢測，確診為慢性粒細(xì)胞白血病（CML）。 總結(jié) 慢性粒細(xì)胞白血病 WHO 診斷標(biāo)準(zhǔn) WHO 分類 2008 年第 4 版 CML 診斷標(biāo)準(zhǔn)（摘要）：慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）屬于慢性骨髓增殖性腫瘤（MPN）。源于造血干細(xì)胞克隆性異常，具有特異性 Ph 染色體和/或 BCR-ABL1 融合基因。此病可分為三期：初起為隱匿的慢性期（CP），隨后進(jìn)展為加速期（AP）或急變期（BP）。 1.臨床表現(xiàn)大部分患者診斷于慢性期。20%~40% 在診斷時(shí)無癥狀，僅在常規(guī)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)增高。常見癥狀是疲乏、體重減輕，貧血、盜汗和脾大引起的不適。少數(shù)患者以急變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)，一般狀況較差，有重度貧血、血小板減少和巨脾。 2.血象以中性粒細(xì)胞為主的白細(xì)胞數(shù)明顯增高?？梢姼麟A段不成熟粒細(xì)胞，晚幼粒細(xì)胞和桿狀核居多，原始粒細(xì)胞<2%，嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞絕對值增多，單核細(xì)胞一般<3%。血小板數(shù)正?；蛟龈?。多數(shù)患者有輕度貧血。原始細(xì)胞增高和/或嗜堿粒細(xì)胞增高提示疾病進(jìn)展。 3.骨髓象明顯增生，尤以粒系為著，分化發(fā)育正常，無病態(tài)造血。嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞增多，慢性期原始粒細(xì)胞<5%。40%~50% 患者的巨核細(xì)胞明顯增生或正?；蜉p度減少；巨核細(xì)胞可小于正常并有核分葉少。紅系比例常減少。約 30% 骨髓標(biāo)本中可見假性戈謝細(xì)胞（pseudo-Gaucher cell）和海藍(lán)組織細(xì)胞。若粒系有明顯的病態(tài)造血或有明顯的小的病態(tài)巨核細(xì)胞或有明顯纖維化均提示已進(jìn)入加速期。若原始細(xì)胞>20%，則已進(jìn)展至急變期。 4.組化 CML-CP 的中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶染色明顯減弱。急淋變或急髓變時(shí)有相應(yīng)的組化變化。 5.流式細(xì)胞術(shù) CML-CP 的免度表型以較成熟粒細(xì)胞占多數(shù)。CML-BP 時(shí)需以免疫表型確定為急淋變或急髓變。 6.細(xì)胞遺傳學(xué) 90%~95% CML 患者具有典型的 t（9；22）（q34；q11）異常核型，即Ph染色體：此外，也可涉及第三或第四條染色體所形成的復(fù)雜易位。80% 的患者在疾病進(jìn)展時(shí)發(fā)生克隆演變，即出現(xiàn) Ph 細(xì)胞中的異常染色體，被稱為Ph附加染色體異常，常見的有 8，雙 Ph、i（l7q）、一Y 等。 7.分于診斷 BCR-ABL1 融合基因是診斷 CML 的金標(biāo)志。不論用 FISH、RT-PCR 或近年圍內(nèi)外廣泛采用的實(shí)時(shí)定量 PCR（以下稱 Q-PCR）方法測定證明存在融合基因轉(zhuǎn)錄本（BCR-ABLmRNA），結(jié)合臨床表現(xiàn)和血與骨髓象即可診斷 CML。由于 BCR 斷裂點(diǎn)的不同，可形成不同的 BCR-ABL1 編碼蛋白，最常見的在 BCR 的 M 區(qū)（M-BCR），即外顯子 e12~16（原稱 b1~b5）與 ABL1 編碼構(gòu)成典型的 P210bcr-abl1。斷裂點(diǎn)可在 e13（b2）和 e14（b3）間或在 b3 和 e15（b4）間分別形成 b2a2 和 b3a2 兩種連接，均編碼成 P210bcr-abl1融合蛋白。少數(shù)患者的斷裂點(diǎn)在 BCR 的 μ 區(qū)（μ-BCR），即外顯子 17~20（c1~c4）與 ABL1構(gòu)成 P230 蛋白，此類患者表現(xiàn)為明顯的中性粒細(xì)胞成熟。若斷裂點(diǎn)在 BCR 的 m 區(qū)（nm-BCR）外顯子 1~2，則形成較短的 P190 融合蛋白，常見于Ph+ ALL。而 90% Ph+ CML 患者中可檢測到少量的 P190。P210bcr-abl1 可見于少數(shù) AML，但臨床與血象不同。 CML 慢性期（CML-CP）診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。CML 加速期（CML-AP）已不太常見，診斷的標(biāo)準(zhǔn)包括血液學(xué)、形態(tài)學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)參數(shù)（表2），通常是由于遺傳演變增加和 TKI 抗性出現(xiàn)所致。
*診斷需要
*診斷需要符合任何一項(xiàng)或一項(xiàng)以上的血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)準(zhǔn)或者對TKI反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。 **在血液或骨髓中發(fā)現(xiàn)典型的原始淋巴細(xì)胞，即使不到 10％，也應(yīng)及時(shí)關(guān)注，急淋變可以迅速發(fā)生，需要臨床進(jìn)一步關(guān)注并檢查細(xì)胞遺傳學(xué)。 ***完全血液學(xué)反應(yīng)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜10×109/L，血小板計(jì)數(shù)＜450×109/L，分類無幼稚粒細(xì)胞和不觸及脾腫大。 骨髓活檢標(biāo)本中大簇或大片小的異常巨核細(xì)胞，伴有顯著的網(wǎng)狀或膠原纖維化可以認(rèn)為是AP的證據(jù)，盡管這些所見通常與上面所列的一種或多種標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)。 CML 急變期（CML-BP）的診斷仍然需要血液或骨髓中原始細(xì)胞≥20％，或者髓外存在原始細(xì)胞肉瘤（表3）。不過，由于淋系急變發(fā)病可能相當(dāng)突然，在血液或骨髓中發(fā)現(xiàn)原始淋巴細(xì)胞時(shí)，就應(yīng)注意是否即將發(fā)生淋系急變，需要及時(shí)進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查以排除這種可能性。
鑒別診斷
結(jié)束語 細(xì)胞形態(tài)學(xué)這一領(lǐng)域，相信很多人同我一樣，從起初的好奇，征服欲望到最后如癡如醉，不可自拔；與“她”我們一起磨合，共同成長，每一段學(xué)習(xí)歷程都如數(shù)家珍：入門的第一個(gè)形態(tài)學(xué)平臺“君安醫(yī)學(xué)細(xì)胞”，關(guān)注的第一個(gè)專業(yè)群“細(xì)胞形態(tài)學(xué)那些事兒”，發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)血液病案例“CML”......等等不勝枚舉。 一張小小血涂片，能夠準(zhǔn)確獲取大量有關(guān)患者病情的重要信息，微觀世界里的小小細(xì)胞卻有著見微知著，睹始知終的神奇魔力！我們只有進(jìn)行大量的標(biāo)本鏡檢，才能不斷提高細(xì)胞識別能力，降低誤判風(fēng)險(xiǎn)，領(lǐng)略細(xì)胞變化的玄妙樂趣；由衷敬佩每一位熠熠生輝的專業(yè)形態(tài)人，相信綿綿用力，久久為功！ 無奮斗，不青春！讓我們每一位檢驗(yàn)人都能夠重視鏡檢，參與鏡檢，發(fā)揚(yáng)并傳承“細(xì)胞學(xué)鏡檢”這一特色技能且甘之若飴；苦練基本功，靜待花開時(shí)，勇于參與臨床的診斷與治療，使更多的患者獲益。 這就是我的細(xì)胞情結(jié)。文末引用董小姐的一句箴言與大家共勉：“沒有誰天生就是要干大事情的人，把小事做好，才能成就大事！” 參考文獻(xiàn) [1]沈悌,趙永強(qiáng).血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)第4版[M]. 北京:科學(xué)出版社, 2018. 137-139. [2]葉向軍,盧興國.MPN類型及其診斷（WHO，2016）解讀[Z]:血液病整合診斷,2016. [3]陳剛,李小秋譯.血液病理學(xué)/（美）賈菲等編[M]. 北京:北京科學(xué)技術(shù)出版社, 2013. 816-817. 作者簡介 |
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