患者20余日前因勞累受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，為白色泡沫樣痰，痰液粘稠不易咳出，量中，無痰中帶血及咯血。伴發(fā)熱，自測體溫最高達(dá)38.5°C，無寒戰(zhàn)、抽搐，無午后低熱。伴活動后胸悶、氣短，且進(jìn)行性加重，無胸痛、心悸，無黑朦、暈厥等不適。于2018年12月24日就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷「雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)性質(zhì)待定 肺部感染」給予抗感染止咳化痰治療1周余，患者體溫恢復(fù)正常，但仍咳嗽、咳痰，復(fù)查胸部CT提示肺內(nèi)病灶無改善。為求進(jìn)一步診治就診我院。

患者貧血病史數(shù)年，曾診斷為「缺鐵性貧血」，不規(guī)律口服「蔗糖鐵」治療（具體不詳）。否認(rèn)冠心病、糖尿病、高血壓病史。否認(rèn)藥物、食物過敏史。否認(rèn)手術(shù)史。

生1兒1女，愛人及子女均體健。

否認(rèn)工業(yè)毒物、粉塵、放射性物質(zhì)接觸史。飼養(yǎng)豬20年余。否認(rèn)吸煙、飲酒史。

母親因血液系統(tǒng)疾病于1年前去世（具體不詳），父親健在。1個(gè)姐姐，2個(gè)弟弟均體健。

體溫36.5℃，脈搏86次/分，呼吸22次/分，血壓125/70mmHg，SPO2 91%（未吸氧）。貧血貌，口唇無紫紺，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及散在濕啰音。頸部及雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)未觸及腫大。雙側(cè)腹股溝區(qū)均可觸及約1×1cm腫大淋巴結(jié)，質(zhì)中，無壓痛，活動度尚可。心臟、腹部及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異。無關(guān)節(jié)紅腫。全身無皮疹。雙下肢輕度凹陷性浮腫。

肺功能：常規(guī)通氣功能及氣道阻力正常；小氣道功能早期改變；輕度彌散功能障礙，F(xiàn)VC% pre：100%，DLCO：76%，F(xiàn)EV1/FVC：81%，F(xiàn)EV1% pre：95%。

心臟彩超：心臟結(jié)構(gòu)、運(yùn)動及血流分布未見明顯異常；左室舒張功能減低；左室收縮功能正常。腹部彩超：肝脾增大。婦科彩超：子宮肌瘤、宮頸囊腫。胸部CT（2019年1月4日）：雙肺野內(nèi)多發(fā)大小不一，密度不均，小葉中央型及小葉周圍型結(jié)節(jié)影。縱膈內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，增強(qiáng)后見明顯均勻強(qiáng)化，淋巴結(jié)未見明確融合改變。雙側(cè)腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)。肝臟及脾臟增大（圖1）。

【圖1】胸部增強(qiáng)CT（2019年1月4日）：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，縱膈、腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)

電子支氣管鏡檢查：左右主支氣管管腔可見大量膿性分泌物，右中葉支氣管粘膜肥厚、充血，管腔通暢，右下葉背段支氣管粘膜充血，管腔通暢（圖2）。肺泡灌洗液細(xì)胞學(xué)：白色、微濁，白細(xì)胞總數(shù)3040個(gè)/mm3，中性粒細(xì)胞79%，巨噬細(xì)胞13%，淋巴細(xì)胞4%，嗜酸性粒細(xì)胞4%。肺泡灌洗液結(jié)核分枝桿菌PCR檢測：未檢出結(jié)核分枝桿菌。

肺泡灌洗液培養(yǎng)：草鏈、奈瑟菌屬。

【圖2】電子支氣管鏡檢查

1、EBUS-TBNA（圖3）。

【圖3】電子支氣管鏡下EBUS-TBNA

EBUS-TBNA病理：（4R淋巴結(jié)）纖維素、紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及淋巴組織，另見少量軟骨組織。免疫組化：TTF-1（-），CD56（-），Syn（-），CgA（-），Ckpan（散在+），LCA（+），Ki67（index約10%）。特殊染色：PAS（-）（圖4）。

【圖4】EBUS-TBNA（4R淋巴結(jié)病理結(jié)果）

2、骨髓穿刺+活檢：粒紅巨三系增生活躍，分類可見形態(tài)異常漿細(xì)胞9%。粒系增生活躍，各階段比值及形態(tài)大致正常；紅系增生活躍，以中晚幼紅細(xì)胞為主；淋巴細(xì)胞占11%，形態(tài)正常；巨核細(xì)胞正常，血小板可見。骨髓染色體核型分析：未見克隆性異常（圖5）。

【圖5】骨髓穿刺+活檢結(jié)果

3、全身骨斷層掃描：未見異常。

4、全腹增強(qiáng)CT：肝內(nèi)多發(fā)囊腫；脾臟增大，腹主動脈旁、雙側(cè)髂血管旁及腹股溝區(qū)淋巴結(jié)腫大，均勻強(qiáng)化；左腎小囊腫；子宮肌瘤，宮頸那氏囊腫（圖6）。

【圖6】全腹增強(qiáng)CT掃描

5、右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)活檢：淋巴結(jié)組織，淋巴濾泡增生，濾泡見可見大量漿細(xì)胞樣細(xì)胞浸潤，結(jié)合免疫組化檢查結(jié)果，符合淋巴結(jié)反應(yīng)性增生并大量漿細(xì)胞浸潤。免疫組化：CD3（T淋巴細(xì)胞+），CD20（B淋巴細(xì)胞+網(wǎng)+），Ki67（淋巴濾泡生發(fā)中心+），Ckpan（-），Bcl-2（淋巴濾泡生發(fā)中心-），EBER（-），CD38（漿細(xì)胞+），CD138（漿細(xì)胞+），Lambda（+），Kappa（+），CD10（-），Bcl-6（淋巴濾泡生發(fā)中心+）（圖7）。

【圖7】腹股溝淋巴結(jié)（右側(cè)）活檢病理結(jié)果

6、血清球蛋白Ig4亞類7.7g/L （正常范圍0.02-2.0）。

診斷思路

IgG4相關(guān)疾?。↖gG4-related disease，IgG4-RD）是一種自身免疫介導(dǎo)的炎性纖維化疾病，可以造成器官腫大、組織破壞甚至器官功能衰竭。該患者骨髓及淋巴結(jié)可見漿細(xì)胞細(xì)胞浸潤，且血清球蛋白Ig4亞類明顯升高，故需高度懷疑此病。但I(xiàn)gG4-RD是一種累及多器官和組織、慢性、進(jìn)行性進(jìn)展的自身免疫性綜合征，已報(bào)道的相關(guān)系統(tǒng)表現(xiàn)包括硬化性涎腺炎、肺部炎性假瘤和間質(zhì)性肺炎、自身免疫性胰腺炎、腹膜后纖維化、硬化性膽管炎、硬化性膽囊炎等。但該患者并無上述相關(guān)系統(tǒng)表現(xiàn)，且確診需依靠病理特異性表現(xiàn)（即器官或組織中存在廣泛的 IgG4 陽性漿細(xì)胞增生性浸潤及硬化），故需進(jìn)一步完善病理明確診斷。 

IgG4-RD分類標(biāo)準(zhǔn)：

1、一或多個(gè)器官出現(xiàn)彌漫性/局限性腫脹或腫塊的臨床表現(xiàn)；

2、血清IgG4濃度≥1350mg/L；

3、組織病理學(xué)檢查：①顯著的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤和纖維化；②IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤：IgG4陽性/IgG陽性細(xì)胞>40%，且IgG4陽性漿細(xì)胞>10個(gè)/高倍鏡。

本例患者符合1+2標(biāo)準(zhǔn)，疑診IgG4-RD，但該患者并無上述相關(guān)疾病系統(tǒng)表現(xiàn)，IgG4陽性/IgG陽性細(xì)胞<40%，且確診需依靠病理特異性表現(xiàn)（即器官或組織中存在廣泛的 IgG4 陽性漿細(xì)胞增生性浸潤及硬化，如果HE染色下看到席狀纖維化、閉塞性脈管炎可以提高診斷的特異性），故需進(jìn)一步完善病理明確診斷。

Castelman?。–astleman Disease，CD）是一種不明原因的淋巴組織增生性疾病，可累及單個(gè)或單組淋巴結(jié)而表現(xiàn)為局灶型病變，也可累及多中心淋巴結(jié)或淋巴結(jié)外器官而表現(xiàn)為多中心性病變。本例患者多發(fā)淋巴結(jié)腫大，且多系統(tǒng)受累，且合并免疫球蛋白血癥、免疫學(xué)指標(biāo)異常，因此需要鑒別此病。但CD最常累及縱隔及肺門淋巴結(jié)，表現(xiàn)為局灶型巨淋巴結(jié)增生，而發(fā)生于肺實(shí)質(zhì)的CD非常罕見。本例患者表現(xiàn)為雙肺多發(fā)實(shí)性小結(jié)節(jié)及磨玻璃結(jié)節(jié)性病變，并未見肺內(nèi)較大實(shí)性結(jié)節(jié)或腫塊，CD病疑似，但亦需進(jìn)一步病理明確診斷。

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤。該患者存在無痛性淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大，且全身多組織器官受累，因此，該病亦需高度懷疑。但淋巴瘤肺累及，主要表現(xiàn)為圓形或類圓形或分葉狀陰影，病變進(jìn)展可壓迫支氣管致肺不張，有時(shí)腫瘤中央壞死形成空洞，極少部分患者表現(xiàn)為彌漫性間質(zhì)改變。該病確診主要依靠骨髓活檢及淋巴結(jié)病理檢查。該患者骨髓涂片、活檢、染色體核型分析以及淋巴結(jié)活檢均未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞，但骨髓及淋巴結(jié)可見漿細(xì)胞浸潤，需進(jìn)一步完善淋巴瘤免疫分型等進(jìn)一步排除診斷。

結(jié)節(jié)病是一種非干酪性壞死性上皮細(xì)胞肉芽腫炎癥性疾病，以侵犯肺實(shí)質(zhì)為主，并累及全身多臟器。該患者多臟器受累，且存在貧血、ESR增快、血清球蛋白增高、血清白蛋白降低，但該患者血鈣、血清堿性磷酸酶正常，肺泡灌洗液細(xì)胞分類以中性粒細(xì)胞為主，EBUS-TBNA以及腹股溝淋巴結(jié)活檢均未查見非干酪性壞死性肉芽腫，因此結(jié)節(jié)病可基本排除。

該患者病程中有發(fā)熱，經(jīng)過廣譜抗感染治療后雖然發(fā)熱、咳嗽、咳痰癥狀有所緩解，但肺內(nèi)呈多發(fā)的、分布不均勻的結(jié)節(jié)性病變，且縱膈淋巴結(jié)明顯增大，ESR、CRP明顯升高，需要考慮結(jié)核病。但患者無消瘦、盜汗癥狀，T-SPOT陰性，且淋巴結(jié)活檢病理未發(fā)現(xiàn)干酪壞死性肉芽腫等結(jié)核特征性病變，因此目前可基本排除結(jié)核診斷。

會診結(jié)果：（縱膈淋巴結(jié)EBUS穿刺活檢）：送檢較多淋巴細(xì)胞，未見明確惡性依據(jù)。（右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)活檢）：送檢淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)大致正常，副皮質(zhì)區(qū)級髓質(zhì)區(qū)大量漿細(xì)胞浸潤，局灶皮質(zhì)區(qū)見蔥皮樣淋巴結(jié)小結(jié)，少數(shù)生發(fā)中心見透明血管。免疫組化： κ（++），IgG（++），IgG4（+），IgG4：IgG約30%。結(jié)合臨床、影像學(xué)、淋巴結(jié)活檢及免疫組化結(jié)果，考慮漿細(xì)胞性Castleman病伴分泌性IgG4的漿細(xì)胞增多。

因考慮患者為Castleman病，給予醋酸潑尼松50mg qd治療，患者自覺胸悶、氣短、咳嗽、咳痰癥狀明顯緩解。1月后復(fù)查胸部CT（圖8），與1月24日胸部CT相對比可見雙肺結(jié)節(jié)呈增多趨勢，且雙肺間質(zhì)纖維化明顯。提示單用激素治療無效。

【圖8】激素治療后復(fù)查胸部CT（左側(cè)為1月24日，右側(cè)為3月6日）

確診結(jié)果與疑問

與患者及家屬溝通后行外科胸腔鏡肺組織活檢，病理結(jié)果：（右上肺）肺組織，部分區(qū)域肺泡間隔增寬，間質(zhì)纖維組織輕度增生并多量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，部分區(qū)域炭末顆粒沉積（圖9）。

【圖9】肺組織活檢病理

明確診斷

隨診：目前該患者正接受CHOP方案全身化療。

本例患者，中年女性，以咳嗽、咳痰、胸悶、氣短為主要臨床表現(xiàn)，完善相關(guān)檢查后提示雙肺多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)，且伴隨淋巴系（縱膈、腋窩、腹股溝、腹主動脈旁、右側(cè)髂血管旁淋巴結(jié)）、骨髓、肝臟、脾臟、血液系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)累及。排除了結(jié)節(jié)病、結(jié)核病、轉(zhuǎn)移瘤等常見疾病后，最終根據(jù)腹股溝淋巴結(jié)及肺組織活檢病理明確診斷為Castleman?。–astleman Disease，CD）。

CD也稱巨大淋巴結(jié)增生癥或血管濾泡性淋巴結(jié)增生癥，是一種罕見的病因及發(fā)病機(jī)制未完全明確的慢性淋巴組織增生性疾病。由Benjamin Castleman（1906～1982）于1954年首次報(bào)道 [1]。目前CD發(fā)病機(jī)制尚不完全清晰，但研究報(bào)道白細(xì)胞介素（IL-6）、人皰疹病毒（HHV）以及HIV感染在CD的發(fā)病中起重要作用 [2-4]。

UCD常見于30歲～40歲患者，平均診斷年齡34歲（范圍，2～84歲）。UCD具有輕微的女性優(yōu)勢（男女比為 1:1.4）。MCD是一種全身性疾病，通常出現(xiàn)于60歲左右，具有輕微的男性優(yōu)勢。約1/3 MCD患者發(fā)展為惡性腫瘤，如Kaposi肉瘤、惡性淋巴瘤等 [5, 6]。

透明血管型占全部病例90%。漿細(xì)胞型僅占10%，多表現(xiàn)為多中心型，往往累及機(jī)體多發(fā)臟器。大多數(shù)的UCD病例在組織學(xué)上歸類為HV-CD，HV-CD由于濾泡內(nèi)和濾泡間的透明質(zhì)化小血管數(shù)量的增加而引起的，并伴有髓竇的閉塞。淋巴濾泡數(shù)量增多，表現(xiàn)出「退化」的特征。套膜區(qū)小淋巴細(xì)胞在生發(fā)中心周圍常呈同心圓排列（「洋蔥皮」表現(xiàn)），濾泡可被血管呈放射狀穿透（「棒棒糖」樣濾泡）。濾泡間區(qū)可見漿細(xì)胞，但通常數(shù)量較少，呈小簇分布。具有豐富漿細(xì)胞的病例可能反映了在透明血管和漿細(xì)胞組織學(xué)變異之間具有「混合」或「過渡」特征的UCD [8]。

UCD主要表現(xiàn)為單部位淋巴結(jié)腫大，缺乏特異性臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，多為體檢發(fā)現(xiàn)。MCD多表現(xiàn)為彌漫性淋巴結(jié)病，可伴隨脾臟腫大，B類癥狀（發(fā)熱、盜汗、體重減輕），POMES綜合征（多發(fā)周圍神經(jīng)病、免疫球蛋白血癥、臟器腫大、內(nèi)分泌病變、皮膚損害），約15%～25%的MCD患者存在POMES綜合征 [6, 9, 10]，另外可見腹水和（或）胸腔積液，貧血，炎性指標(biāo)升高，高丙種球蛋白血癥，低蛋白血癥，免疫學(xué)指標(biāo)異常等。

特發(fā)性MCD的國際共識治療指南 [11] 指出，滿足下列5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中至少2項(xiàng)及2項(xiàng)以上則可診斷為重癥MCD患者，否則診斷非重癥MCD：

①ECOG評分≥2分；

②IV期腎功能不全（eGFR <30；肌酐> 3.0）；

③全身水腫和/或腹水和/或胸膜/心包積液（高細(xì)胞因子血癥/低白蛋白的影響）；

④HGB≤8.0g/dL；

⑤肺受累/間質(zhì)性肺炎/呼吸困難。

Xuanye Zhang [12] 等臨床調(diào)查研究顯示，年齡較大（≥40歲）、漿細(xì)胞或混合組織學(xué)類型，存在B型癥狀、脾腫大、腹水和/或胸腔積液、低白蛋白血癥和高球蛋白血癥的MCD患者預(yù)后較差。

根據(jù)診療指南，本例患者符合重癥MCD，評估預(yù)后較差。

2015年NCCN非霍奇金淋巴瘤診療指南 [13] 指出，CD病診斷需滿足以下三個(gè)方面：

1、對所有切片進(jìn)行病理學(xué)檢查（至少1個(gè)含淋巴增殖性疾病組織的石蠟塊；如果認(rèn)為所獲標(biāo)本不足以確診，則需重新活組織檢查）。

2、單獨(dú)細(xì)針穿刺（FNA）或空芯針活組織檢查不宜作為CD初次診斷的依據(jù)。但是在某些情況下，當(dāng)淋巴結(jié)難以切除或切取活組織檢查時(shí)，聯(lián)合FNA或空芯針活組織檢查并結(jié)合輔助檢查（IHC、FCM、PCR、ISH等技術(shù)）可以為診斷提供充分的信息。

3、確診必須依賴于充分的免疫分型。IHC抗原譜有：Kappa/ Lambda 、CD20、CD3、CD5、CD138、人皰疹病毒8潛伏期相關(guān)核抗原1（HHV-8 LANA-1）等。

本例患者診療初期曾行TBNA-EBUS，但病理未提示明顯異常病變，后行腹股溝淋巴結(jié)活檢才明確淋巴濾泡增生，且淋巴濾泡間大量漿細(xì)胞浸潤，故由此可見對于疑診斷CD患者，有條件者需盡量行淋巴結(jié)切除或活檢。

肺部CD以UCD最為常見，約占60～70%。最常見的部位是胸腔（63%），以中縱膈與肺門多見，其次是前縱膈和后縱膈。

CT掃描對該病的診斷和鑒別診斷有重大價(jià)值，主要表現(xiàn)為 [14-16]：

（1）單發(fā)較大的軟組織腫塊，邊緣清楚；

（2）增強(qiáng)掃描瘤灶多呈顯著均勻強(qiáng)化；強(qiáng)化程度可與同層面的動脈相同；很少侵犯周圍組織；

（3）5%～10%病例瘤灶中央可見呈簇狀分布的分支狀鈣化，即特征性的樹枝狀鈣化；

（4）病灶內(nèi)很少發(fā)生液化及壞死。

肺實(shí)質(zhì)累及 [17]：發(fā)生于肺實(shí)質(zhì)的CD罕見，僅有極少數(shù)的報(bào)道，多見于MCD [17, 18]。其CT掃描主要表現(xiàn)為磨玻璃樣病灶（GGO）、邊緣模糊并呈小葉中心性分布的小結(jié)節(jié)、支氣管血管束增厚、小葉間隔增厚、氣腔實(shí)變以及薄壁肺氣囊。CD肺內(nèi)侵犯的組織病理學(xué)改變?yōu)榱馨图?xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP），主要為大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞在肺實(shí)質(zhì)內(nèi)浸潤。

本例患者為雙肺肺實(shí)質(zhì)累及，胸部CT主要表現(xiàn)為多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)，大小不一，密度不均，分布無規(guī)律，且伴縱膈多發(fā)淋巴結(jié)腫大，與田欣倫 [19] 及趙爽 [20] 文獻(xiàn)報(bào)道非常相似，確實(shí)為CD罕見病例。

IgG4-RD有其自身特點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)室檢查方面：通常血清 IgG4 水平會有顯著增高（＞1350mg/L），外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、比例及 IgE水平多有明顯升高，而IL- 6 水平及 CRP 水平處于正常范圍內(nèi)或僅有輕度升高。

IgG4-RD病理特征包括以下3個(gè)方面：

（1）大量淋巴漿細(xì)胞浸潤；IgG4-RD 相關(guān)疾病病變器官組織的免疫組化染色會發(fā)現(xiàn) IgG4( + )淋巴漿細(xì)胞浸潤，如果每高倍視野可見超過30個(gè)IgG4( + ) 漿細(xì)胞，IgG4陽性/IgG陽性細(xì)胞比例>40% 對診斷有高度的提示作用，其診斷的敏感性和特異性均顯著高于血清 IgG4 水平增高。

（2）纖維化，特征性的形態(tài)為席紋狀；

（3）閉塞性靜脈炎 [21, 22]。

影像學(xué)方面：部分IgG4-RD患者的肺組織病理學(xué)類型為機(jī)化性肺炎或NSIP（非特異性間質(zhì)性肺炎）。

CD是一種慢性淋巴組織增生性疾病，其在發(fā)病機(jī)制、臨床及影像學(xué)方面表現(xiàn)復(fù)雜且具有非特異性。當(dāng)患者表現(xiàn)為肺內(nèi)單發(fā)較大的軟組織腫塊以及縱膈淋巴結(jié)腫大，臨床鑒別診斷時(shí)會經(jīng)常考慮到CD，但對于出現(xiàn)肺實(shí)質(zhì)累及時(shí)仍需警惕MCD的可能，這就要求我們臨床醫(yī)師突破固性思維，同多學(xué)科協(xié)作，爭取做到早診斷、早治療。