質(zhì)子泵抑制劑的廣泛應用

胃酸相關性疾病近年發(fā)病率呈增加趨勢，如反酸、燒心等都是與胃酸相關的常見癥狀，而質(zhì)子泵抑制劑是減少和抑制胃酸分泌最有效的藥物，質(zhì)子泵抑制劑所具有的強大的抑制胃酸分泌的作用，可以使很多患者的反酸、燒心、疼痛等癥狀得以快速而有效的緩解，伴隨著胃酸相關性疾病發(fā)病率的增加，質(zhì)子泵抑制劑在全球的處方量也隨之增加，使質(zhì)子泵抑制劑成為全世界最常用的處方和非處方藥物之一，目前臨床常用的質(zhì)子泵抑制劑有奧美拉唑、艾索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑等。

臨床上，除了短期應用外，質(zhì)子泵抑制劑的維持治療也被越來越多地推薦應用于某些疾病，如Zollinger-Ellison綜合征和胃食管反流病，尤其是對于嚴重食管炎或巴雷特食管患者。盡管質(zhì)子泵抑制劑的應用通常是安全的，但其長期使用的有效性和安全性一直是研究者們關注的焦點。

質(zhì)子泵抑制劑停藥后的“酸反跳”

由于質(zhì)子泵抑制劑所具有的強大的抑制胃酸分泌的作用，可以使很多患者的癥狀得以快速緩解，使得很多醫(yī)生和/或患者都愿意首選質(zhì)子泵抑制劑治療和緩解反酸、燒心、胸痛等酸相關癥狀。

一些患者在用藥過程中會發(fā)現(xiàn)，在應用一段時間的抑酸劑后，當患者停止服用藥物時，有時候會出現(xiàn)更明顯的反酸、燒心等癥狀，部分患者甚至會感覺癥狀比用藥前還要嚴重，這種情況我們稱作停藥后的“酸反跳”。由于患者不了解停藥后的癥狀是“酸反跳”，而不是疾病復發(fā)，使得患者不敢停用抑酸劑，進而長期服用藥物以控制癥狀，甚至有些患者可能還需要增加藥物劑量以控制癥狀的發(fā)生。

長期服用抑制胃酸分泌的質(zhì)子泵抑制劑，安全嗎？

臨床上，很多患者因各種原因在長期服用質(zhì)子泵抑制劑，如控制胃食管反流癥狀、與阿司匹林等抗血小板藥物合用預防消化道出血、因停藥后不適而不敢停藥、等等。

俗話說，是藥三分毒，胃酸是人體重要的消化液，既往已有研究報道提示，長期應用抑酸劑可能會導致患者出現(xiàn)多種藥物相關不良反應，如因胃酸分泌減少影響人體對鈣、鐵、維生素B12等營養(yǎng)素的吸收、影響消化功能、導致胃腸道菌群失衡、誘發(fā)胃息肉等。

長期應用質(zhì)子泵抑制劑增加胃癌風險？

質(zhì)子泵抑制劑具有的強大的抑制胃酸分泌作用，服藥后可以繼發(fā)人體發(fā)生高胃泌素血癥，而高胃泌素血癥可能是質(zhì)子泵抑制劑長期應用導致胃腫瘤發(fā)生風險增加的原因。

既往已有動物實驗研究提示，長期應用質(zhì)子泵抑制劑導致的高胃泌素血癥，可能增加胃類癌（神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）發(fā)生風險，但長期應用質(zhì)子泵抑制劑治療是否會誘發(fā)人類發(fā)生類癌一直存在爭議。2017年BMJ OPEN雜志報道了2例患者，因胃食管反流病而連續(xù)服用了質(zhì)子泵抑制劑12~13年，這兩名患者在常規(guī)的胃鏡檢查中均發(fā)現(xiàn)了孤立的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（類癌），患者在服用質(zhì)子泵抑制劑治療期間其血清胃泌素和嗜鉻粒蛋白A（提示可能發(fā)生類癌的標志物）升高，停止質(zhì)子泵抑制劑治療后這些指標恢復正常。質(zhì)子泵抑制劑治療后繼發(fā)的高胃泌素血癥，可能誘發(fā)人的腸嗜鉻樣細胞類癌。

2018年發(fā)表的一項來自瑞典的基于人群的隊列研究（研究時間2005-2012年），這項研究幾乎包括了居住在瑞典的所有成年人，被研究者都接受了質(zhì)子泵抑制劑的維持治療，維持治療的時間定義為在研究期間服藥至少180天，根據(jù)瑞典癌癥登記處的胃癌數(shù)據(jù)進行分析。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在797 067名接受質(zhì)子泵抑制劑維持治療的患者中，胃癌的發(fā)生風險平均增加了3倍以上，而尤以40歲以下患者胃癌發(fā)生風險更高，且患者胃癌發(fā)生風險的增高與患者服用質(zhì)子泵抑制劑的疾病原因無關（如胃食管反流病、阿司匹林使用者等）。提示長期使用質(zhì)子泵抑制劑可能是胃癌發(fā)生的獨立危險因素。

此外，同樣是來自瑞典另一項同期研究還顯示，長期使用質(zhì)子泵抑制劑可能還與食管癌發(fā)生風險增加相關。

高胃泌素血癥——胃癌——慎重用藥

近期一項研究發(fā)現(xiàn)，對高胃泌素血癥患者在隨訪約25年后，其胃癌發(fā)生風險增加，而高胃泌素血癥可能是質(zhì)子泵抑制劑導致胃癌發(fā)生的致病原因。質(zhì)子泵抑制劑是唯一一類在臨床應用中可引起人體持續(xù)性高胃泌素血癥的藥物。由于其可能具有致癌作用，因此應謹慎使用質(zhì)子泵抑制劑。

幽門螺桿菌感染的致胃癌作用也可能與高胃泌素血癥有關，因此，對于需要較長時間應用質(zhì)子泵抑制劑治療的患者，無論何時開始質(zhì)子泵抑制劑的治療，建議治療前先進行根除幽門螺桿菌治療。

胃食管反流病是導致患者長期使用胃酸分泌抑制劑的最常見臨床疾病。近年有學者提出，由于質(zhì)子泵抑制劑的治療可以誘導人體對組胺-2受體拮抗劑的耐受性，因此，只有針對嚴重的食管炎患者，治療才應該先由質(zhì)子泵抑制劑開始，而對于大多數(shù)輕度食管炎患者，治療可以優(yōu)先選擇組胺-2受體拮抗劑（如法莫替?。?/span>

血清嗜鉻粒蛋白A濃度可以在某種程度上反應人體24小時的胃泌素暴露狀態(tài)，對于因病情需要長期接受質(zhì)子泵抑制劑治療的患者，可以通過測定嗜鉻粒蛋白A水平來調(diào)整藥物劑量。研究者建議，由于腫瘤的發(fā)生具有較長的潛伏期，因此，對于兒童和年輕人更應謹慎、甚至應嚴格限制質(zhì)子泵抑制劑的使用，尤其是較長時間的藥物應用。

成大夫---成虹醫(yī)生：北京大學第一醫(yī)院消化內(nèi)科主任醫(yī)師，已經(jīng)從事幽門螺桿菌相關研究數(shù)十年，主要涉及細菌耐藥，檢測及其治療。歷任中華醫(yī)學會消化病學分會幽門螺桿菌學組秘書、副組長，曾多次參加中國幽門螺桿菌感染處理共識意見的制定。